侯阿美，儲(chǔ)繼軍

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院（合肥 230031）；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科二（合肥 230031）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，是婦女不孕的主要原因之一，患病率約為5%～10%[1]，臨床以慢性無(wú)排卵和高雄激素血癥為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛、痤瘡等。其發(fā)病機(jī)制至今尚不明晰，在女性的生殖能力以及心理健康、家庭關(guān)系等方面都產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響[2]。近年來(lái)，西醫(yī)主要采取服用雌孕激素避孕藥及促性腺激素釋放激素類似物、改變生活方式、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)等手段治療[3]，但此治療方法并發(fā)癥較多、復(fù)發(fā)率高且患者妊娠率整體較低，不能滿足患者及其家庭的治療要求。而中醫(yī)藥對(duì)治療多囊卵巢綜合征表現(xiàn)出的月經(jīng)不調(diào)、不孕、閉經(jīng)等療效顯著，優(yōu)勢(shì)明顯，可與之結(jié)合作為新的治療方法，于臨床大有裨益。本文通過(guò)搜集現(xiàn)代文獻(xiàn)中使用中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的文獻(xiàn)，并借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中醫(yī)藥治療該病的用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，以期為其臨床治療提供有力的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)檢索2010年1月至2020年3月期間在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征的臨床文獻(xiàn)。分別以“多囊卵巢綜合征、PCOS、閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、崩漏、不孕、中醫(yī)、中醫(yī)藥、醫(yī)家、經(jīng)驗(yàn)”等詞作為主題詞和中文關(guān)鍵詞進(jìn)行精確擴(kuò)展檢索。經(jīng)過(guò)篩選，最終納入文獻(xiàn)232 篇。搜集到夏桂成、任青玲、張良英、王佩娟、胡國(guó)華、羅頌平、談?dòng)碌戎委烶COS的醫(yī)案、處方共計(jì)702例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所選文獻(xiàn)均為中醫(yī)藥治療PCOS的臨床或驗(yàn)案研究；診斷為PCOS 且無(wú)其他并發(fā)癥；方藥組成完備；具有確切的療效；僅采用中藥湯劑內(nèi)服治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、動(dòng)物研究類文獻(xiàn)；護(hù)理、食療、西藥等手段治療PCOS的文獻(xiàn)；以針灸治療為主的醫(yī)案；醫(yī)案中方劑藥物組成與劑量不詳細(xì)的文獻(xiàn)；重復(fù)收集的醫(yī)案及重復(fù)運(yùn)用的處方；療效不確切的醫(yī)案。

1.3 方劑錄入及數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

采用雙人錄入原則，將所選文獻(xiàn)醫(yī)案、處方中的中藥逐一輸入Excel 2010，經(jīng)過(guò)篩選、核對(duì)、規(guī)范化處理，建立中藥治療PCOS的數(shù)據(jù)庫(kù)。

參照《中藥學(xué)》[4]及2015 年版《中國(guó)藥典》[5]將數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥名稱、類別、性味歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范化處理，將一藥多名者統(tǒng)一名稱，如“制萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“廣木香”統(tǒng)一為“木香”，“全當(dāng)歸”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”、“阿膠珠”統(tǒng)一為“阿膠”，“公丁香”改為“丁香”等。同時(shí)，據(jù)《中藥學(xué)》[4]將中藥四性進(jìn)行規(guī)范化，如將溫、微溫都?xì)w為溫，將大寒、寒、微寒都?xì)w為寒等。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘分析方法

中藥數(shù)據(jù)庫(kù)建立后，利用相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘軟件對(duì)其做出如下分析：①利用Microsoft Excel 2010 對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物進(jìn)行使用位次、性味歸經(jīng)、藥物功效分類等頻次頻率分析；②利用SPSS Statistics 22.0 對(duì)高頻藥物進(jìn)行常用藥物關(guān)聯(lián)分析，挖掘出治療PCOS的常用藥物組合；③利用SPSS Statistics 22.0 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析等。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物頻次分布

對(duì)符合條件的702 首治療PCOS 的方劑中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示本研究共涉及303味中藥，累計(jì)使用總頻次達(dá)10 490次。其中，使用頻率較高（n ≥100）的中藥有38 味，累計(jì)使用頻次為7 059次，使用頻次位于前10位的分別是當(dāng)歸、菟絲子、茯苓、香附、川芎、白術(shù)、熟地黃、甘草、丹參、白芍，見(jiàn)表1。

表1 使用頻次100次以上的單味中藥頻次分析

2.2 藥物性味、歸經(jīng)分析

性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示，治療PCOS 的處方中的中藥主要為溫性（97味，4 407次）、平性（77味，3 054次）、甘味（143 味，5 939 次）、苦味（142 味，4 778 次）為主；歸經(jīng)以歸肝（膽）經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎（膀胱）經(jīng)為主，其次為心（小腸）經(jīng)、肺（大腸）經(jīng)、三焦（心包）經(jīng)，見(jiàn)表2。

表2 單味中藥性味、歸經(jīng)分析

2.3 藥物分類分析

根據(jù)《中藥學(xué)》[4]將本研究涉及的303 味中藥按功效分類，共計(jì)分類19 種，其中補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥的使用頻次最多，分別占全部用藥頻數(shù)的37.89%和15.32%，清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥的使用頻次次之，見(jiàn)表3。表1 使用頻次超過(guò)200 次的14 味高頻藥物中（當(dāng)歸、菟絲子、茯苓、香附、川芎、白術(shù)、熟地黃、甘草、丹參、白芍、陳皮、淫羊藿、牛膝、山藥），其中8 味（當(dāng)歸、菟絲子、白術(shù)、熟地黃、甘草、白芍、淫羊藿、山藥）為補(bǔ)虛藥，3味（川芎、丹參、牛膝）為活血化瘀藥。

表3 藥物類別使用情況分析

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

2.4.1 藥對(duì)關(guān)聯(lián)分析依據(jù)藥物組合支持度從高到低排列，支持度20%以上的藥對(duì)共有13對(duì)，前5位分別是當(dāng)歸-川芎、當(dāng)歸-熟地黃、當(dāng)歸-白芍、茯苓-陳皮、菟絲子-淫羊藿見(jiàn)表4。

表4 常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞20%）

2.4.2 3 味藥聯(lián)用藥組的關(guān)聯(lián)分析支持度在10%以上的共有19組，其中支持度前5名藥組為當(dāng)歸、川芎、菟絲子（17.40%），菟絲子、枸杞子、當(dāng)歸（19.54%），茯苓、半夏、陳皮（17.12%），茯苓、陳皮、香附（16.69%），茯苓、蒼術(shù)、陳皮（16.12%），見(jiàn)表5。

2.4.3 多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析將治療PCOS 的高頻藥物進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖分析，見(jiàn)圖1，并結(jié)合表4、表5 關(guān)聯(lián)分析可以看出，PCOS中藥配伍以當(dāng)歸、川芎、熟地黃、菟絲子、香附、茯苓、白術(shù)、丹參、白芍配伍使用為主，與高頻藥物頻次分布表（表1）相符。

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表5 常用3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞10%）

2.5 高頻藥物聚類分析

采用SPSS Statistics 22.0對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)合相關(guān)知識(shí)，生成樹(shù)狀聚類圖，見(jiàn)圖2。對(duì)樹(shù)狀圖所示中藥進(jìn)行分類，共可得到10 組藥物聚類組合，見(jiàn)表6。

表6 PCOS處方聚類分析中藥分類

圖2 PCOS處方聚類分析樹(shù)狀圖

3 討論

PCOS是由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，月經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及性腺激素分泌量比例失調(diào)而引起的慢性排卵功能障礙性疾病[6]。中醫(yī)在PCOS 有豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，本研究通過(guò)現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，總結(jié)中醫(yī)藥治療PCOS 的用藥規(guī)律，以便于更好指導(dǎo)臨床用藥。

本研究涉及的303 味中藥中，補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥的使用頻次最多，其次是清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥（表3）。如使用頻次前10味（表1）的有6味補(bǔ)虛藥（當(dāng)歸、菟絲子、白術(shù)、熟地黃、甘草、白芍），2味為活血化瘀藥（川芎、丹參），其余兩味分別是理氣藥（香附）和利水滲濕藥（茯苓）。支持度20%以上的常用藥對(duì)共13 對(duì)，其中5 組為補(bǔ)虛藥和補(bǔ)虛藥聯(lián)用，2組為補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥聯(lián)用，3組為化痰藥、化濕藥與利水滲濕藥的相互配伍（表4）。支持度在10%以上的3味藥聯(lián)用的19對(duì)藥組中，有8組為2味補(bǔ)虛藥配伍1味活血化瘀藥，2組利水滲濕藥、化濕藥、補(bǔ)氣藥配伍組合；2組利水滲濕藥、化痰藥、理氣藥配伍組合。在補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥配伍的藥組中，3組為補(bǔ)血藥與活血化瘀藥的相互配伍，2組為補(bǔ)陽(yáng)藥與補(bǔ)血藥、活血化瘀藥的相互配伍，3組為活血化瘀與補(bǔ)血藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥的配伍組合。綜上可知，中醫(yī)藥治療PCOS 以補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥為主，輔以清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、化濕藥。提示現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為PCOS 的病因病機(jī)是以腎虛為本，肝郁為誘因，脾虛亦為重要病因；血瘀、痰濕為標(biāo)，二者既是病理產(chǎn)物，亦是重要的發(fā)病因素。結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)研究，目前關(guān)于PCOS 的中醫(yī)分型主要有腎虛血瘀型、腎虛痰濕、腎虛肝郁型、脾虛痰濕型、痰瘀互結(jié)型[7]。而補(bǔ)虛藥中涵蓋了補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥及補(bǔ)陽(yáng)藥，體現(xiàn)了治療婦科疾病時(shí)氣血同調(diào)、陰陽(yáng)平衡的重要性。如國(guó)醫(yī)大師夏桂成教授[8]在治療PCOS 時(shí)提出了補(bǔ)腎調(diào)周法，以順應(yīng)月經(jīng)周期中氣血、陰陽(yáng)的變化，分期論治，平衡氣血陰陽(yáng)，恢復(fù)腎-天癸-沖任-胞宮軸正常功能。此外，在藥物分類分析中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家在大量運(yùn)用補(bǔ)虛藥的同時(shí)，注重配合理氣藥的使用，使其補(bǔ)而不滯，促進(jìn)氣血運(yùn)行，以達(dá)到氣暢、水行、痰消、瘀散的治療效果。

性味、歸經(jīng)分析（表2）顯示使用藥物以溫性、平性藥物為主，味多甘、苦，歸肝（膽）經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎（膀胱）經(jīng)較多。葉天士言：“奇情八脈固屬扼要，其次最重調(diào)肝，因女子以肝為先天”。女子以血為本，肝主藏血，主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，肝郁則氣機(jī)不暢，氣血失和，沖任失調(diào)而發(fā)疾病。研究表明，PCOS的外在特征如多毛、痤瘡、肥胖等易使患者陷入抑郁、焦慮的狀態(tài)，對(duì)女性的社會(huì)交往及生活質(zhì)量有著嚴(yán)重影響[9]?，F(xiàn)有研究表明，精神、心理因素與PCOS關(guān)系密切，且可能是導(dǎo)致PCOS 并發(fā)癥的重要因素[10]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)PCOS患者約67.53%受到精神、心理因素的影響[11]。研究中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家在補(bǔ)腎活血、健脾化痰的同時(shí)，注意配伍理氣藥及清熱藥，正與肝郁之病因相合。腎為先天之本，元?dú)庵?，主藏精而寓元?yáng)，主生殖而系胞胎，腎虛無(wú)論是腎陰虛亦或是腎陽(yáng)虛都會(huì)導(dǎo)致人體氣血陰陽(yáng)的失衡，腎陽(yáng)無(wú)法溫煦鼓動(dòng)卵子排出，腎陰無(wú)法涵養(yǎng)卵子，都會(huì)引起卵子發(fā)育遲緩及排除障礙[12]。瘀血、痰濕是PCOS的關(guān)鍵病因之一，也是其重要的發(fā)病因素[13]。女子以血為本，血以通為用，血行無(wú)滯，氣血和調(diào)，女子方可有孕。古代名醫(yī)治療婦科疾病尤重視“調(diào)血”的重要性，如《婦人大全良方》言：“婦人以血為基本”，又言“男子調(diào)其氣，女子調(diào)其血”，《竹泉生女科集要》言：“血脈不調(diào)，小則常抱血病諸證，大則竟成勞瘵，男子且然，婦女尤甚”等。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥具有降低PCOS患者血清FSH，LH和T水平、增高E2水平的作用，因此可提高排卵率及受孕可能性，對(duì)治療PCOS有顯著療效[14-15]。脾虛不運(yùn)，濕聚成痰，痰濁阻滯，沖任不暢，氣血結(jié)聚，氣滯不行，其瘀更重，其病必至[16]。正如《金匱要略》言：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，溫?zé)崴幖瓤墒顾袧袢ヌ迪挚纱龠M(jìn)氣血流動(dòng)以散瘀血、行氣滯，研究中發(fā)現(xiàn)溫性藥物的使用頻次最高，其因亦可見(jiàn)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘是現(xiàn)代醫(yī)療研究數(shù)據(jù)挖掘中的重要課題，能從海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律及所蘊(yùn)含的信息，主要用于尋找和挖掘數(shù)據(jù)庫(kù)中各項(xiàng)目集之間關(guān)聯(lián)性以及內(nèi)在關(guān)系，其本質(zhì)是從數(shù)據(jù)背后發(fā)現(xiàn)事物之間可能存在的關(guān)聯(lián)或者聯(lián)系[17]。對(duì)中醫(yī)藥治療PCOS 方劑中的核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分析結(jié)果可見(jiàn)，支持度較高的藥物組合中當(dāng)歸-川芎、當(dāng)歸-熟地黃、當(dāng)歸-白芍居前3 位，體現(xiàn)了治療PCOS 的補(bǔ)腎活血、滋陰補(bǔ)腎、溫腎壯陽(yáng)等治則治法，亦表明當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍在治療PCOS 的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。此4 藥恰為補(bǔ)血名方四物湯的組成。《成方便讀》曰：“夫人之所賴以生者，血與氣耳。故一切補(bǔ)氣諸方，皆從四君化出，一切補(bǔ)血之方，又當(dāng)從此四物而化也”，肯定了四物湯血病通用方的重要地位。四物湯首載于《太平惠民和劑局方》，有補(bǔ)血調(diào)血之功，主要用于治療沖任虛損、月經(jīng)不調(diào)、崩中漏下、血瘕塊硬、妊娠胎動(dòng)不安、產(chǎn)后惡露不下等癥。結(jié)合本次研究，可知現(xiàn)代中醫(yī)藥治療PCOS尤為重視“女子以血為本”的理論基礎(chǔ)，治療時(shí)亦遵循“血以通為用”的治療大法。此外，結(jié)合3味藥聯(lián)用藥組的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)茯苓常與半夏、陳皮、蒼術(shù)、香附等構(gòu)成規(guī)則，從而發(fā)揮理氣健脾、祛濕化痰、健脾疏肝的功效。其中陳皮、半夏、茯苓為化痰名方二陳湯的主要組成，三藥配伍理氣、化痰滲濕并舉，行氣滯、痰濁，通暢血脈，使沖任氣血和調(diào)[18]。

聚類分析是一種無(wú)先前知識(shí)、無(wú)監(jiān)督的學(xué)習(xí)過(guò)程，可根據(jù)類似或相似的對(duì)象將物理或者抽象對(duì)象的集合劃分為多個(gè)組別進(jìn)行分析，是數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的一項(xiàng)應(yīng)用廣泛的重要工具[19]。對(duì)中醫(yī)治療PCOS方劑中的核心藥物進(jìn)行聚類分析（表6），共得到10 組聚類方。其中，C1、C4、C10為活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、補(bǔ)血藥相配伍，主要針對(duì)血瘀、肝郁這兩種病因進(jìn)行治療；C3、C5至C8主要為補(bǔ)虛藥、收澀藥、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨藥相配伍，主要針對(duì)腎虛的本原進(jìn)行治療；C9為理氣藥、化痰藥、化濕藥及利水滲濕藥的配伍，主要是對(duì)濕勝、痰阻這兩種病因的針對(duì)性治療。此外，C2 中三藥均為清熱涼血藥，除具有清熱涼血的功效外，牡丹皮還可活血化瘀，生地黃又可養(yǎng)陰生津，赤芍既可散瘀止痛又能清肝瀉火，三藥合用，既可涼血而不留瘀，又有清肝、滋陰之效，主要用于治療具有肝郁化火證候特點(diǎn)的患者，尤其是青春期以及具有精神焦慮狀態(tài)的患者[20]。聚類分析結(jié)果主要體現(xiàn)了活血化瘀、理氣疏肝、補(bǔ)腎、除濕、化痰五種治法。

4 結(jié)論

本文運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)藥治療PCOS 的用藥頻次、性味歸經(jīng)及藥物種類、常用藥對(duì)及藥組等進(jìn)行全面、客觀地總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療PCOS的用藥規(guī)律為補(bǔ)腎活血通經(jīng)、健脾化痰祛濕、理氣養(yǎng)血調(diào)肝，與PCOS 的病因病機(jī)相符，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥有一定的參考價(jià)值。