劉曉嵐，周登蓮，羅 茂，鄧 鑫

1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)（瀘州646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué) 教務(wù)處（瀘州646000）；3.西南醫(yī)科大學(xué) 藥物研究中心（瀘州 646000）

近年關(guān)于心血管疾病相關(guān)細(xì)胞的研究大多為血管壁干細(xì)胞，因其增殖分化潛能在修復(fù)和重塑血管中起著至關(guān)重要的作用。但人體內(nèi)除腦血管系統(tǒng)外，大多數(shù)的血管都被血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）包圍。因此對(duì)于PVAT 作用及機(jī)制的探索也成為一個(gè)熱點(diǎn)。PVAT中數(shù)量最多的是成熟脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞，數(shù)量相對(duì)較少的是間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞。研究表明，PVAT是一種具有支持作用，同時(shí)又有內(nèi)分泌和旁分泌功能的器官。在生理?xiàng)l件下，PVAT 分泌血管保護(hù)性脂肪因子，促進(jìn)血管舒張并發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用[1]。但在某些條件下，PVAT與心血管疾病的發(fā)生可能呈正相關(guān)，例如功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞在炎癥條件下產(chǎn)生的細(xì)胞因子可促進(jìn)血管疾病的發(fā)生。血管周圍脂肪細(xì)胞可通過(guò)直接傳遞脂肪細(xì)胞因子和分泌外泌體途徑，與PVAT 中的其它細(xì)胞和血管細(xì)胞通信，同時(shí)它產(chǎn)生的趨化因子可招募血管周圍巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞進(jìn)入PVAT。血管周圍脂肪細(xì)胞具有明顯的表型異質(zhì)性，與不同解剖位置的白色或棕色脂肪細(xì)胞的特征有關(guān)[2]。動(dòng)物模型中棕色樣血管周圍脂肪細(xì)胞可能表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性，但棕色樣血管周圍脂肪細(xì)胞在成人中較少見(jiàn)[3]。人冠狀動(dòng)脈周圍的血管周圍脂肪細(xì)胞主要呈白色脂肪樣，與皮下或腎周脂肪細(xì)胞相比，它們的形狀更不均勻，細(xì)胞更小，分化狀態(tài)更低。這些提示PVAT可能作為一種獨(dú)特的脂肪類型參與調(diào)控血管疾病。

1 血管周圍脂肪細(xì)胞功能概述

1.1 血管周圍脂肪細(xì)胞的起源與區(qū)域差異

血管周圍脂肪細(xì)胞的起源尚不明確，從嚙齒動(dòng)物模型中獲得的證據(jù)表明，這些細(xì)胞可能來(lái)自血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）祖細(xì)胞、神經(jīng)嵴細(xì)胞和其他未識(shí)別的譜系，其來(lái)源主要取決于它們沿著血管樹(shù)的精確位置[4-6]。嚙齒類動(dòng)物胸主動(dòng)脈血管周圍脂肪細(xì)胞的表型與棕色脂肪細(xì)胞相似，而腹主動(dòng)脈主要被白色脂肪細(xì)胞包圍。在早期發(fā)育和血管功能調(diào)節(jié)方面，人皮下脂肪組織和冠狀動(dòng)脈周圍脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)均有差異。從功能上看，人類冠狀動(dòng)脈周圍脂肪細(xì)胞招募免疫細(xì)胞和誘導(dǎo)血管生成的能力增強(qiáng)，提示其可能在促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮作用[7]。

1.2 旁分泌方式調(diào)節(jié)血管功能作用

血管周圍脂肪細(xì)胞分泌的因子可以促進(jìn)血管收縮或舒張。在生理?xiàng)l件下，PVAT 細(xì)胞分泌的舒張因子（ADRF）、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素（omentin）等可能促進(jìn)血管的健康和穩(wěn)態(tài)。有實(shí)驗(yàn)證明單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）是一種增強(qiáng)血管病變的信號(hào)，其可通過(guò)旁分泌途徑作用于VSMC 并促進(jìn)內(nèi)膜新生。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)小鼠PVAT 中MCP-1 的表達(dá)增加6 倍，而將這種PVAT移植到正常飲食喂養(yǎng)小鼠頸動(dòng)脈會(huì)促進(jìn)外膜巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和血管生成。然而，PVAT 中MCP-1 的缺失并沒(méi)有明顯減少外膜炎癥細(xì)胞的募集，表明血管周圍脂肪細(xì)胞分泌的其他趨化因子可以有效地支持趨化作用。瘦素也由PVAT產(chǎn)生，生理?xiàng)l件下對(duì)血管舒張和血管收縮有多種相反的作用，因此對(duì)血壓影響不大[8]。然而，在肥胖狀態(tài)下，瘦素會(huì)促進(jìn)高血壓的發(fā)生和巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子（如TNFα、IL-6 等）。Guzik 等[9]報(bào)道，Ang Ⅱ會(huì)使PVAT 中的T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加，而血管壁中CCL5 的表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加，最終導(dǎo)致高血壓和血管功能障礙。由于HFD 會(huì)增加脂肪組織中CCL5 表達(dá)，由此可推測(cè)PVAT來(lái)源的趨化因子可能在T細(xì)胞向血管壁募集中發(fā)揮重要作用，這表明血管周圍脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用是PVAT調(diào)節(jié)血管功能的一種重要方式[7]。

1.3 PVAT的表型轉(zhuǎn)換特性

人冠狀動(dòng)脈、肌內(nèi)血管、肱動(dòng)脈和隱靜脈的血管周圍脂肪細(xì)胞與白色脂肪細(xì)胞表型相似，而腎血管、回腸股動(dòng)脈的周圍脂肪細(xì)胞同時(shí)含有白色和棕色脂肪細(xì)胞，表明血管周圍脂肪細(xì)胞的表型異質(zhì)性取決于它們的解剖位置與相關(guān)血管[10]。而棕色血管周圍脂肪組織在人體內(nèi)少見(jiàn)[3]。

棕色的血管周圍脂肪細(xì)胞由于非顫抖性產(chǎn)熱和脂肪酸燃燒而具有良好的代謝和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中PVAT 炎癥的血管周圍脂肪細(xì)胞會(huì)變得更白[7]。有趣的是，運(yùn)動(dòng)和棕色脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)劑（如冷暴露、β-腎上腺素能刺激）都可以促進(jìn)血管周圍脂肪細(xì)胞的再褐變，以恢復(fù)代謝和血管調(diào)節(jié)功能[11-12]。Pan等在冷暴露條件下研究了血管周圍脂肪細(xì)胞褐變的機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)老年小鼠血管周圍脂肪細(xì)胞褐化的減少伴隨著miR-146b-3p的下調(diào)，而miR-146b-3P 的缺失則會(huì)抑制年輕小鼠血管周圍脂肪細(xì)胞的褐化。細(xì)胞的衰老會(huì)導(dǎo)致過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 輔活化子-1α（PGC1α）的丟失，而減少PVAT 中常駐基質(zhì)細(xì)胞的棕色脂肪分化。這些數(shù)據(jù)表明，衰老可能通過(guò)特定的信號(hào)途徑來(lái)調(diào)節(jié)血管周圍脂肪細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換[13-14]。然而，這些途徑與血管周圍脂肪細(xì)胞生物學(xué)和人類血管疾病的相關(guān)性尚不確定。

2 血管周圍脂肪細(xì)胞在血管疾病中的調(diào)節(jié)作用

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是由于一氧化碳（CO）的生物利用度降低、脂質(zhì)沉積、VSMC 增殖、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和血管炎癥而引起的內(nèi)皮功能障礙。

在生理?xiàng)l件下，血管周圍脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素等脂肪因子可以通過(guò)內(nèi)皮NO合酶（eNOS）磷酸化抑制斑塊形成，減少炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能。健康血管周圍脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱活性也可以增加血管脂質(zhì)清除。研究表明，硫化氫（H2S）可能通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞中CX3CR1 和C-X3-CX3CL1的表達(dá)來(lái)抗動(dòng)脈粥樣硬化[10]。動(dòng)物小鼠在室溫下高脂肪喂養(yǎng)期間，產(chǎn)生炎癥和功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞失去抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性，釋放更少的脂聯(lián)素和更多的促炎性脂肪因子（如IL-6，TNFα和MCP-1），從而激活單核細(xì)胞向內(nèi)膜下內(nèi)皮層的遷移。越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎性的血管周圍脂肪細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。?hman 等[15]表明，從肥胖小鼠分離的內(nèi)臟脂肪組織的移植增加了受體低密度脂蛋白受體（LDLR）基因敲除小鼠的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化，表明肥胖具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Li 等[16]報(bào)道脂聯(lián)素/apoE 雙基因敲除小鼠表現(xiàn)出了血管周圍炎癥的增加和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，表明脂聯(lián)素是動(dòng)脈粥樣硬化中PVAT 炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。由于移植的脂肪組織也含有免疫細(xì)胞，血管周圍脂肪細(xì)胞的具體作用很難確定。因此，開(kāi)發(fā)新型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪俏磥?lái)研究迫切需要的。

PVAT 還可以通過(guò)遠(yuǎn)程效應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化。功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞引發(fā)的局部炎癥被認(rèn)為是血管周圍脂肪細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的主要機(jī)制。在同一患者體內(nèi)，人冠狀動(dòng)脈周圍血管的脂肪細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子比源自其它位置的脂肪細(xì)胞表達(dá)更高。例如，冠脈血管周圍脂肪細(xì)胞分泌的MCP-1 比腎周脂肪細(xì)胞多約50倍，比網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞多3倍[17]。因此，有功能障礙的血管周圍脂肪細(xì)胞的積聚可能會(huì)導(dǎo)致肥胖癥患者的全身炎癥，從而加重遠(yuǎn)端部位的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化。Horimatsu等[18]驗(yàn)證了這一假設(shè)，將來(lái)自于肥胖小鼠的50 mg PVAT移植到受體LDLR基因被敲除的小鼠的腹主動(dòng)脈上，會(huì)增強(qiáng)遠(yuǎn)端胸主動(dòng)脈的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化。這些效應(yīng)與體重、血脂水平、身體成分和胰島素敏感性無(wú)關(guān)，與血管炎癥有關(guān)，表明PVAT在血管疾病中具有全身性炎癥作用。這還需要進(jìn)一步地深入研究來(lái)闡明內(nèi)源性PVAT促進(jìn)系統(tǒng)性血管疾病的程度，特別是對(duì)人體的研究。

2.2 非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病

盡管PVAT在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用已被廣泛研究，但它們?cè)诜莿?dòng)脈粥樣硬化性血管疾病中的作用，例如內(nèi)膜增生、腹主動(dòng)脈瘤（AAA）以及動(dòng)脈僵硬和血管炎，受到的關(guān)注較少。但有數(shù)據(jù)表明，功能障礙的PVAT 可能與這些疾病有潛在的聯(lián)系，這些疾病也通常以血管壁炎癥、氧化應(yīng)激、VSMC表型轉(zhuǎn)換和新生血管形成為特征。

Sakaue等[19]報(bào)道，HFD喂養(yǎng)的肥胖小鼠PVAT可通過(guò)eNOS解偶聯(lián)來(lái)增加AAA的形成，這表明PVAT的功能障礙在肥胖狀態(tài)下對(duì)形成AAA發(fā)揮作用。同樣，將內(nèi)臟脂肪組織移植到ApoE基因被敲除小鼠的腹主動(dòng)脈上，發(fā)現(xiàn)通過(guò)AT1a 受體信號(hào)通路可促進(jìn)AAA的形成，這表明主動(dòng)脈周圍的脂肪組織在AAA發(fā)病機(jī)制中起重要作用；但其沒(méi)有使用真正的PVAT進(jìn)行移植。也有報(bào)道稱，血小板衍生生長(zhǎng)因子-D（PDGF-D）在肥胖小鼠PVAT 中的高度表達(dá)會(huì)促進(jìn)AAA的形成[20]。在脂肪細(xì)胞上表達(dá)的CCL5可以增加T細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)AAA的形成，表明血管周圍脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的交互作用在AAA 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[9，21]。

基于人體的研究數(shù)據(jù)表明，主動(dòng)脈硬度與PVAT的數(shù)量呈正相關(guān)，而與體重指數(shù)無(wú)關(guān)[22]，PVAT源的IL-6與人類主動(dòng)脈硬度和脈搏波速度的增加相關(guān)[23-24]。幾項(xiàng)研究還表明PVAT 和血管炎綜合征之間存在關(guān)聯(lián)，如Takayasu動(dòng)脈炎，在彈性大動(dòng)脈內(nèi)的肉芽腫堆積。Takayasu 動(dòng)脈炎患者會(huì)表現(xiàn)出更高水平的瘦素和抵抗素，這與炎癥標(biāo)記物（如Pentraxin-3）的表達(dá)增加有關(guān)[25]。

總之，PVAT和非動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生有聯(lián)系；但由于目前動(dòng)物模型的限制，缺乏明確的證據(jù)。更重要的是，目前大多數(shù)的研究集中在炎癥細(xì)胞而不是脂肪細(xì)胞在PVAT 中的作用，因此血管周圍脂肪細(xì)胞對(duì)這些疾病的具體作用仍有待確定。

2.3 脂肪營(yíng)養(yǎng)不良與血管疾病

脂肪營(yíng)養(yǎng)不良是一種脂肪組織數(shù)量嚴(yán)重減少的疾病狀態(tài)，可促進(jìn)胰島素抵抗和高血壓，與過(guò)度肥胖患者通常表現(xiàn)相似。鑒于血管周圍脂肪細(xì)胞與血管外膜相鄰，并在血管反應(yīng)性和高血壓中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，因此推測(cè)脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者的高血壓可能與PVAT的減少或缺失有關(guān)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中的脂肪組織消融產(chǎn)生了嚴(yán)重的胰島素抵抗、血脂異常和肝臟脂肪變性，這為研究脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的全身心血管效應(yīng)提供了一個(gè)模型。Takemori等[26]使用無(wú)白色脂肪組織、PVAT 和棕色脂肪組織顯著減少的脂肪萎縮性A-ZIP/F1轉(zhuǎn)基因小鼠研究PVAT在血管功能中的作用，這些脂肪萎縮的小鼠表現(xiàn)出了胰島素抵抗和高血壓，結(jié)果表明這與缺乏PVAT 和上調(diào)AT1 受體的表達(dá)有關(guān)。SMPG 基因被敲除的小鼠完全沒(méi)有PVAT，但有正常的白色脂肪組織和棕色脂肪組織，同樣顯示出高血壓和動(dòng)脈僵硬增加[5，27]。另一方面，Kugo等[28]報(bào)道，低灌注誘導(dǎo)形成的AAA可通過(guò)去除PVAT而減少，同時(shí)血管壁中間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)減少?？傊瑺I(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下的PVAT萎縮可通過(guò)多種機(jī)制以復(fù)雜的方式影響血管功能和疾病狀態(tài)，闡明其可能有助于我們進(jìn)一步了解代謝性疾病、高血壓、血管僵硬和重塑等。

3 PVAT成像的臨床意義

微計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像能夠同時(shí)定位動(dòng)脈粥樣硬化病變與PVAT。Faight 等[29]利用這一技術(shù)發(fā)現(xiàn)在喂食高脂肪飲食30周的ApoE基因被敲除的小鼠中，射線在穿過(guò)PVAT的最大體積區(qū)域后，能夠定位到斑塊得發(fā)育與管腔開(kāi)口及其分支動(dòng)脈起源。PVAT可以通過(guò)CT掃描和磁共振成像進(jìn)行監(jiān)測(cè)和量化，也可以從CT 成像數(shù)據(jù)推斷PVAT 的生物功能。Antonopoulos等[30]使用CT脂肪衰減指數(shù)（FAI），一種常規(guī)冠狀動(dòng)脈CT 血管造影中獲得脂肪細(xì)胞脂質(zhì)質(zhì)量的指標(biāo)，從而量化冠狀動(dòng)脈PVAT炎癥情況，其研究驗(yàn)證了FAI 與脂肪細(xì)胞脂質(zhì)含量相關(guān)。不穩(wěn)定斑塊周圍的PVAT中FAI較高，在回顧性患者隊(duì)列中可預(yù)測(cè)心血管死亡率[30]，這使得早期識(shí)別高危斑塊有可能實(shí)現(xiàn)。此外，PVAT-FAI還被觀察到有助于無(wú)冠心病患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，而這可能對(duì)于強(qiáng)化這類患者的初級(jí)治療和預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)很有益。PVAT成像除了用于預(yù)測(cè)未來(lái)的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)外，Ohyama等[31]報(bào)道，冠狀動(dòng)脈CT 造影可評(píng)估血管痙攣性心絞痛患者冠狀動(dòng)脈血管周圍炎癥和疾病活動(dòng)，而PVAT 產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子可能加重其冠狀動(dòng)脈周圍炎癥和疾病活動(dòng)。這些最新數(shù)據(jù)表明，對(duì)PVAT成像的分析可能有助于評(píng)估和治療各種形式的心血管疾病患者。

4 展望

PVAT 與血管的相互作用在血管功能調(diào)節(jié)和疾病方面有著重要影響。但由于當(dāng)前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷南拗疲约皠?dòng)物模型與人體的極大差異，使得許多問(wèn)題仍然需要繼續(xù)探索，例如PVAT的功能、表型轉(zhuǎn)換以及與其他細(xì)胞類型（即炎癥細(xì)胞，祖細(xì)胞）的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)調(diào)節(jié)血管疾病的機(jī)制。此外，研究表明PVAT可能成為干預(yù)和治療血管疾病新的靶點(diǎn)，因此針對(duì)PVAT成像方法和促炎性脂肪因子的精準(zhǔn)檢測(cè)展開(kāi)研究對(duì)于心血管疾病的治療和預(yù)測(cè)干預(yù)意義重大。