時萌珣, 楊維成,2,3, 劉 前, 李雪坤, 劉 建, 羅 勇,2,3

(1.上海化工研究院有限公司, 上海 200062; 2.上海市聚烯烴催化技術(shù)重點實驗室, 上海 200062; 3.聚烯烴催化技術(shù)與高性能材料國家重點實驗室, 上海 200062)

0 前言

烯烴復(fù)分解反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中較為常用的一種重要反應(yīng)，Hoveyda-Grubbs催化劑是催化該反應(yīng)的最佳催化劑之一，2-異丙氧基苯乙烯作為催化劑中的重要配體，其傳統(tǒng)合成路線是由水楊醛出發(fā)，經(jīng)異丙基取代后進(jìn)行Wittig反應(yīng)制得，但由于Wittig反應(yīng)產(chǎn)生的三苯基氧膦必須經(jīng)柱層析分離去除，所以該路線在工業(yè)化放大上存在障礙，影響了Hoveyda-Grubbs催化劑的進(jìn)一步應(yīng)用。

1 烯烴復(fù)分解反應(yīng)催化劑及其合成方法改進(jìn)

烯烴復(fù)分解反應(yīng)(見圖1)又稱烯烴易位反應(yīng)，指通過催化使2個烯烴碳-碳雙鍵斷裂、再重新組合形成新的碳-碳雙鍵的反應(yīng)[1]。該反應(yīng)是以烯烴作為底物構(gòu)建碳-碳雙鍵的重要方法，在天然產(chǎn)物的全合成、藥物化學(xué)和材料科學(xué)等諸多領(lǐng)域中均有廣泛應(yīng)用。

圖1 烯烴復(fù)分解反應(yīng)示意圖

催化劑是烯烴復(fù)分解反應(yīng)的關(guān)鍵，通過催化劑結(jié)構(gòu)設(shè)計來提高烯烴復(fù)分解反應(yīng)的收率和選擇性，一直是烯烴復(fù)分解反應(yīng)研究的焦點。SCHROCK P R等[2]首次提出含有金屬卡賓結(jié)構(gòu)的單組分烯烴復(fù)分解反應(yīng)催化劑，即Schrock催化劑(見圖2)，SCHWAB P等[3]則將釕卡賓催化劑，即第一代Grubbs催化劑(見圖3)推向了應(yīng)用，它可以有效地催化烯烴復(fù)分解反應(yīng)[4-5]，不僅反應(yīng)活性高，而且對雙鍵有很高的選擇性，對極性官能團(tuán)和空氣不敏感，可廣泛應(yīng)用于烯烴復(fù)分解反應(yīng)[6]。尤其是在結(jié)構(gòu)中用氮雜環(huán)卡賓配體替代三環(huán)己基膦配體后得到的第二代Grubbs催化劑(見圖4)[7]，在空氣中更穩(wěn)定，反應(yīng)條件相對溫和，具有更高的活性[8]。

圖2 Schrock催化劑

圖3 第一代Grubbs催化劑

圖4 第二代Grubbs催化劑

KINGSBURY J S等[9-10]在催化劑結(jié)構(gòu)中引入了異丙氧基螯合配體，利用其親核性改善了催化劑的熱穩(wěn)定性，得到了第一代Hoveyda-Grubbs催化劑(見圖5(a))和第二代Hoveyda-Grubbs催化劑(見圖5(b))。制備的催化劑具有較高的引發(fā)速率，尤其是第二代Hoveyda-Grubbs催化劑在烯烴復(fù)分解反應(yīng)中十分高效，在室溫條件下就有較高的收率[11]，且熱穩(wěn)定性更好。

(a) 第一代

(b) 第二代

由于Hoveyda-Grubbs催化劑在烯烴復(fù)分解反應(yīng)中具有良好的催化性能，且相比Grubbs催化劑熱穩(wěn)定性更好，目前已成為有機(jī)合成及工業(yè)應(yīng)用中一種較為常用的催化劑。而在制備Hoveyda-Grubbs催化劑的過程中，2-異丙氧基苯乙烯是不可或缺的關(guān)鍵配體[12],其反應(yīng)過程見圖6。

圖6 從Grubbs催化劑出發(fā)制備Hoveyda-Grubbs催化劑

2-異丙氧基苯乙烯的常規(guī)合成路線(見圖7)是以水楊醛為起始原料，經(jīng)碘代異丙烷取代反應(yīng)得到2-異丙氧基苯甲醛，再與甲基磷葉立德試劑(CH3Ph3P+Br-)在堿性條件下通過Wittig反應(yīng)得到2-異丙氧基苯乙烯[10]。由于Wittig反應(yīng)會產(chǎn)生三苯基氧磷的副產(chǎn)物，所以產(chǎn)物必須通過硅膠柱層析方法進(jìn)行分離，不適合工業(yè)化放大。

DMF—N,N-二甲基甲酰胺;THF—四氫呋喃。

為了解決2-異丙氧基苯乙烯工業(yè)化放大的問題，筆者在傳統(tǒng)合成路線的基礎(chǔ)上，以水楊醛為起始原料，經(jīng)碘代異丙烷取代反應(yīng)得到2-異丙氧基苯甲醛，使用甲基溴化鎂與2-異丙氧基苯甲醛進(jìn)行Grignard加成反應(yīng)，得到2-異丙氧基-1-苯乙醇，隨后用硫酸氫鉀催化在甲苯中加熱回流脫水進(jìn)行消除反應(yīng)，得到所需的2-異丙氧基苯乙烯,具體合成路線見圖8。

圖8 2-異丙氧基苯乙烯的新合成路線

該路線避免了不適宜在工業(yè)放大中應(yīng)用的Wittig反應(yīng)，降低了制備難度，提高了生產(chǎn)效率，具有較好工業(yè)應(yīng)用前景。

通過該路線合成的2-異丙氧基苯乙烯純度可達(dá)99.2%，可以直接用于從第二代Grubbs催化劑出發(fā)制備第二代Hoveyda-Grubbs催化劑，制得的催化劑可成功催化烯烴復(fù)分解反應(yīng)。

2 實驗部分

2.1 試劑與儀器

2.1.1 實驗試劑

水楊醛、碘代異丙烷、DMF、無水碳酸鉀、乙酸乙酯、正戊烷、無水硫酸鎂、四氫呋喃、甲基溴化鎂、鹽酸、正己烷、甲苯、硫酸氫鉀均購自阿拉丁試劑公司；甲基溴化鎂溶于1,4-二甲基四氫呋喃(濃度為3 mol/L)，其余所有試劑均為分析純。四氫呋喃、甲苯經(jīng)分子篩回流過夜，干燥處理。

2.1.2 實驗儀器

精密電子天平，XS205型，美國梅特勒托利多公司；

氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，Trace1310-ISQ LT型，美國賽默飛世爾公司；

核磁共振儀，JNM-ECZ500R型，日本電子株式會社；

紅外光譜儀，Spectrum Two型，美國珀金埃爾默公司。

2.2 合成與操作

2.2.1 2-異丙氧基苯甲醛(Ⅱ)的合成

在500 mL單口燒瓶中加入水楊醛(100 mmol，12.2 g)、碘代異丙烷(150 mmol，25.5 g)、250 mL DMF、無水碳酸鉀(150 mmol，20.7 g)，在40 ℃下攪拌24 h。用布氏漏斗抽濾除去不溶鹽，濾餅用20 mL DMF沖洗2次，合并濾液，濾液傾入500 mL水中，用400 mL乙酸乙酯與正戊烷(體積比為1∶1)萃取，分出有機(jī)相，用500 mL水洗2次，分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋蒸除去溶劑，得到16.0 g淡黃色液體，粗收率為97.5%。核磁共振氫譜(1H NMR) (500 MHz, CDCl3)，化學(xué)位移(δ): 10.41 (單峰(s), 1H), 7.73 (雙二重峰(dd), 偶合常數(shù)(J)=7.8 Hz、 2.2 Hz, 1H), 7.41 (三重峰(t),J=7.7 Hz, 1H), 6.91～ 6.85 (多重峰(m), 2H), 4.58 (m,J=6.2 Hz, 1H), 1.30 (二重峰(d),J=6.1 Hz, 6H)。核磁共振碳譜(13C NMR) (125 MHz, CDCl3) ，δ: 189.99, 160.63, 135.82, 128.17, 125.71, 120.38, 114.10, 71.07, 21.95。 傅立葉變換紅外光譜(FTIR) (涂覆法)， 波數(shù)(v): 2 979, 1 682, 1 597, 1 479, 1 457, 1 283, 1 238, 1 113。電子轟擊源質(zhì)譜(EI-MS)，荷質(zhì)比(峰面積百分比): 164.1 (9), 121.0 (100), 104.0 (12), 93.1 (4), 77.1 (3), 65.1 (12), 43.1 (5)。

2.2.2 2-異丙氧基-1-苯乙醇(Ⅲ)的合成

在500 mL三口燒瓶中加入(100 mmol，16.4 g)中間體2-異丙氧基苯甲醛、200 mL無水四氫呋喃，用雙排管接真空泵抽真空后通入氮氣，反復(fù)5次，在氮氣保護(hù)下用注射器逐滴加入(120 mmol，40 mL)甲基溴化鎂/1,4-二甲基四氫呋喃溶液(濃度為3 mol/L)，反應(yīng)體系升溫至50 ℃，攪拌5 h，用注射器吸取少量反應(yīng)液，經(jīng)薄層色譜點板(展開劑為乙酸乙酯與正己烷，體積比為1∶8)確認(rèn)原料反應(yīng)完畢、產(chǎn)物基本無雜點后，向反應(yīng)液內(nèi)加入100 mL稀鹽酸(濃度為2 mol/L)終止反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入500 mL水中，用400 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，用500 mL水洗2次，分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋蒸除去溶劑，得到16.3 g淡黃色液體，粗收率為90.6%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)，δ: 7.33 (dd,J=7.5 Hz、 1.6 Hz, 1H), 7.20 (三二重峰(td),J=7.7 Hz、 1.5 Hz, 1H), 6.92 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J=8.2 Hz, 1H), 5.07 (四重峰(q),J=6.5 Hz, 1H), 4.62 (m,J=6.1 Hz, 1H), 3.07 (dd,J=7.4 Hz、 1.1 Hz, 1H), 1.50 (dd,J=6.6 Hz、 0.5 Hz, 3H), 1.37 (d,J=5.9 Hz, 3H), 1.36 (d,J=6.1 Hz, 3H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)，δ: 154.82, 134.40, 128.15, 126.48, 120.59, 112.57, 69.94, 66.84, 23.05, 22.27。FTIR (涂覆法)，v: 2 975, 1 600, 1 486, 1 450, 1 231, 1 109, 1 074。EI-MS，荷質(zhì)比(峰面積百分比): 180.1 (17), 165.1 (8), 138.1 (7), 123.1 (20), 120.1 (100), 95.1 (12), 91.1 (50), 77.1 (17), 65.1 (11), 43.1 (17)。

2.2.3 2-異丙氧基苯乙烯(Ⅰ)的合成

在500 mL單口燒瓶中加入(200 mmol，36.0 g)中間體2-異丙氧基-1-苯乙醇、200 mL無水甲苯、6 g硫酸氫鉀，在燒瓶上加裝冷凝器，加熱升溫至回流溫度，攪拌8 h，反應(yīng)液經(jīng)薄層色譜點板(展開劑為乙酸乙酯與正己烷，體積比為1∶8)確認(rèn)原料反應(yīng)完畢、產(chǎn)物基本無雜點后，將反應(yīng)液傾入500 mL水中，用400 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，用500 mL水洗2次，分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾后，旋蒸除去溶劑，得到28.2 g淡黃色液體，粗收率為87.0%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)，δ: 7.52 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (t,J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd,J=17.8 Hz、 11.2 Hz, 1H), 6.95 (t,J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (d,J=8.2 Hz, 1H), 5.77 (dd,J=17.8 Hz、 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd,J=11.2 Hz、 1.6 Hz, 1H), 4.57 (m,J=6.0 Hz, 1H), 1.38 (d,J=6.0 Hz, 6H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)，δ: 155.30, 132.13, 128.79, 128.03, 126.64, 120.72, 114.33, 114.02, 70.92, 22.33。FTIR (涂覆法)，v: 2 977, 1 596, 1 483, 1 452, 1 237, 1 116。EI-MS， 荷質(zhì)比(峰面積百分比): 162.1 (69), 147.1 (14), 120.1 (100), 91.0 (97), 89.0 (11), 77.1 (15), 65.1 (25), 43.1 (10)。

3 結(jié)果與討論

3.1 2-異丙氧基苯甲醛(Ⅱ)的合成條件

3.1.1 反應(yīng)溶劑的篩選

水楊醛與碘代異丙烷的取代反應(yīng)為SN2反應(yīng)，筆者嘗試使用了3種極性非質(zhì)子溶劑。溫度控制為室溫，反應(yīng)時間控制為48 h。當(dāng)以丙酮作為溶劑時，由于碳酸鉀室溫下在丙酮中的溶解度較低，故反應(yīng)48 h后，產(chǎn)品粗收率僅為70.3%，且純度僅為55.6%，質(zhì)譜顯示產(chǎn)物中有大量未反應(yīng)的原料。在使用乙腈作為溶劑時，得不到預(yù)期的產(chǎn)物，原因是碘代異丙烷與乙腈發(fā)生了反應(yīng)。最后，使用了DMF，反應(yīng)在DMF中可以進(jìn)行，且反應(yīng)速率比在丙酮中快(見表1)。因此，選擇DMF作為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑條件對水楊醛與碘代異丙烷的取代反應(yīng)的影響

3.1.2 反應(yīng)處理工藝的改進(jìn)

DMF在常壓下的沸點為152.8 ℃。產(chǎn)物的DMF溶液即使是在減壓條件下旋蒸，也需要較高的溫度(80 ℃)才能蒸出DMF，且往往還會殘留一部分溶劑，影響下一步的反應(yīng)。筆者根據(jù)實際情況需要，采用乙酸乙酯與正戊烷(體積比為1∶1)對反應(yīng)液進(jìn)行萃取、水洗，獲得高純度產(chǎn)物，避免了高溫旋蒸去除DMF的難題。

3.1.3 溫度條件對反應(yīng)的影響

水楊醛與碘代異丙烷的取代反應(yīng)在常溫下需要48 h以上才能反應(yīng)完全，為加快反應(yīng)速度，減少反應(yīng)所需時間，優(yōu)化合成效率，筆者嘗試對反應(yīng)體系進(jìn)行加熱，目的是將反應(yīng)時間縮短至24 h以下。以DMF為溶劑，反應(yīng)物(水楊醛與碘代異丙烷)的物質(zhì)的量比為1∶1.5，反應(yīng)時間固定為24 h，考察不同反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度的影響,結(jié)果見表2。

表2 溫度條件對水楊醛與碘代異丙烷的取代反應(yīng)的影響

由表2可以看出：當(dāng)反應(yīng)溫度反應(yīng)較低時，反應(yīng)進(jìn)行較慢，質(zhì)譜顯示產(chǎn)物中有大量未反應(yīng)的原料，目標(biāo)產(chǎn)物純度較低。在反應(yīng)溫度為40 ℃時，產(chǎn)物的粗收率達(dá)到最大，繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，粗收率反而略有下降，原因可能是碘代異丙烷在較高的溫度下?lián)]發(fā)。因此確定，若要使反應(yīng)在24 h內(nèi)完成，最佳的反應(yīng)溫度為40 ℃。

3.2 2-異丙氧基苯乙烯(Ⅰ)的合成條件

由2-異丙氧基-1-苯乙醇得到2-異丙氧基苯乙烯的反應(yīng)為消除反應(yīng)，采用硫酸氫鉀作為催化劑，利用硫酸氫鉀適中的酸性來催化2-異丙氧基-1-苯乙醇在高溫下進(jìn)行脫水消除。尋求針對這一反應(yīng)的硫酸氫鉀的最佳用量。

2-異丙氧基-1-苯乙醇用量為200 mmol(36 g)，溶劑無水甲苯用量為200 mL，反應(yīng)溫度控制在甲苯的回流溫度，反應(yīng)時間控制在6 h，考察硫酸氫鉀的添加質(zhì)量對反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度的影響，結(jié)果見表3。

表3 硫酸氫鉀的添加質(zhì)量對2-異丙氧基-1-苯乙醇的脫水反應(yīng)的影響

由表3可以看出:當(dāng)硫酸氫鉀的添加質(zhì)量增加時，產(chǎn)物的粗收率上升，而當(dāng)添加質(zhì)量大于6 g時，產(chǎn)物純度開始降低，原因可能為副反應(yīng)發(fā)生。綜合產(chǎn)物收率與純度的因素考慮，在硫酸氫鉀的添加質(zhì)量為6 g時，反應(yīng)的收率與產(chǎn)物的純度均比較理想。所以，該反應(yīng)的催化劑硫酸氫鉀與反應(yīng)物2-異丙氧基-1-苯乙醇的最佳質(zhì)量比為1∶6。

3.3 產(chǎn)物的表征

得到的產(chǎn)物2-異丙氧基苯乙烯經(jīng)高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC-MS)、核磁共振(NMR)、FTIR對結(jié)構(gòu)及純度進(jìn)行表征確認(rèn)。

產(chǎn)品采用外標(biāo)定量法經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)品峰的保留時間與2-異丙氧基苯乙烯標(biāo)樣峰保留時間一致，外標(biāo)法測試化學(xué)純度為99.2%。

2-異丙氧基苯乙烯的1H NMR見圖9，1H NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[13]相符。由產(chǎn)品的1H NMR分析可知，1.39～1.38處的振動峰表明，結(jié)構(gòu)中含有6個甲基氫；7.12、5.7與5.27處的3個振動峰表明，結(jié)構(gòu)中含有連接在苯環(huán)上的碳-碳雙鍵；7.52～6.91處的4個振動峰表明，結(jié)構(gòu)中含有4個苯環(huán)上的氫。

圖9 2-異丙氧基苯乙烯(Ⅰ)的1H NMR

2-異丙氧基苯乙烯的13C NMR見圖10，13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[13]相符。

從圖10中可以看出：22.23處的振動峰表明，結(jié)構(gòu)中含有2個甲基碳；132.13與114.33處的2個振動峰表明，結(jié)構(gòu)中含有連接在苯環(huán)上的碳-碳雙鍵；155.30～114.02處的6個振動峰表明，結(jié)構(gòu)中含有6個苯環(huán)碳。

圖10 2-異丙氧基苯乙烯(Ⅰ)的13C NMR

2-異丙氧基苯乙烯的FTIR見圖11，F(xiàn)TIR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)值[13]相符。從圖11可以看出：1 596 cm-1處的吸收峰表明，結(jié)構(gòu)中含有碳-碳雙鍵。

圖11 2-異丙氧基苯乙烯(Ⅰ)的FT IR

2-異丙氧基苯乙烯的EI-MS見圖12。由產(chǎn)品的EI-MS數(shù)據(jù)分析，162為2-異丙氧基苯乙烯分子峰[M]，表明相對分子質(zhì)量為162，147為脫掉一個甲基后的碎片峰[M-15]。

圖12 2-異丙氧基苯乙烯(Ⅰ)的EI-MS

綜上，可證明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。

4 結(jié)語

以水楊醛為原料，經(jīng)取代、Grignard加成、脫水消除的3步反應(yīng)得到2-異丙氧基苯乙烯。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)NMR、FTIR測定與文獻(xiàn)值[13]相符。產(chǎn)物總收率為76.8%，純度可達(dá)99.2%，產(chǎn)品可直接用于從Grubbs催化劑出發(fā)制備Hoveyda-Grubbs催化劑。與傳統(tǒng)路線相比，新路線避免了硅膠柱層析分離，工藝成本較低，收率較高，工藝條件可行性高，適合工業(yè)化放大及實際生產(chǎn)，具有重要的實用價值。