周翠華，彭 勇，譚小勇

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指由多種因素引起的妊娠期間初次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常，一般多發(fā)于妊娠中晚期[1]。GDM是一種孕婦常見的并發(fā)癥，孕婦體內(nèi)的高血糖狀態(tài)對自身和胎兒均具有嚴重影響，可造成早產(chǎn)、流產(chǎn)、巨大兒、胎死宮內(nèi)等多種不良母嬰結局，還會增加孕婦的遠期2型糖尿病發(fā)病風險[2]。因此，臨床上及早重視和預測GDM的發(fā)生對于早期干預和治療具有重要的臨床意義。GDM的發(fā)病機制較為復雜，胰島素抵抗(IR)和胰島素分泌異常是其公認的關鍵發(fā)病因素，近年來有研究表明，慢性炎癥反應和脂肪細胞因子代謝紊亂在GDM的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色[3-4]。新型脂肪因子補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9(CTRP9)與脂聯(lián)素具有高度同源性，參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應等生理及病理過程[5]；血清趨化素已被研究證實與IR存在密切聯(lián)系，可影響血糖水平的高低[6]；血清內(nèi)脂素亦是一種脂肪因子，可能參與IR和GDM的發(fā)生，而目前關于CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素對GDM的預測價值尚不明確，相關文獻報道較少。故本研究主要探討妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素與GDM發(fā)病之間的關系，以期為GDM的早期預測和干預提供理論參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2020年1月于我院建檔和孕期檢查確診的68例GDM孕婦作為研究組，年齡24～35(29.23±5.06)歲；初產(chǎn)婦46例，經(jīng)產(chǎn)婦22例?？诜咸烟悄土吭囼?OGTT)時孕周24～27(25.57±1.14)周。①納入標準：均行OGTT檢查，并符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[7]中GDM的診斷標準：空腹血糖(FPG)>5.1 mmol/L、OGTT 1 h血糖>10.0 mmol/L或OGTT 2 h血糖>8.5 mmol/L任意1項達標者；單胎妊娠，產(chǎn)前胎兒檢查正常者；無吸煙史、飲酒史；具備妊娠13～17周血清標本者。②排除標準：多胎妊娠，存在精神或認知障礙者；存在嚴重器質(zhì)性疾病、凝血功能障礙或惡性腫瘤者；合并高血壓者；有胎盤早剝或前置、胎膜早破者。另收集同期體檢且OGTT正常的80例孕婦作為對照組，年齡、孕周均與研究組相匹配，納入單胎妊娠、產(chǎn)前檢查顯示胎兒正常、具備妊娠13～17周血清標本且無精神異常和交流障礙的孕婦入組，排除OGTT異常、多胎妊娠、合并高血壓、甲狀腺疾病、胎盤早剝或前置者。對照組年齡25～35(29.46±4.89)歲；初產(chǎn)婦49例，經(jīng)產(chǎn)婦31例；OGTT時孕周24～27(25.16±1.05)周。兩組年齡、孕次、OGTT時孕周比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有孕婦均自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：在孕婦妊娠中期(妊娠13～17周)收集一般臨床資料，并測量孕婦的體質(zhì)量、身高，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/身高2。

1.2.2血液生化檢測及IR指數(shù)評估：在孕婦妊娠中期抽取空腹外周靜脈血，分成2管，其中一管檢測血糖、血脂等指標，另一管經(jīng)靜置、離心、分離上清液后，將血清置于微量離心管(EP管)放置在-80℃環(huán)境中冷凍保存。使用美國強生公司的快速血糖儀測定FPG，檢測方法為葡萄糖氧化酶法；使用AU400全自動型生化分析儀檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，采用電化學發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)水平，并采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)對孕婦的IR情況進行評估，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.2.3血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素檢測：取患者凍存的血清標本，解凍至室溫后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作，檢測儀器為美國貝克曼化學發(fā)光儀。

1.3觀察指標 比較兩組孕婦妊娠中期的一般情況，包括BMI、FPG、TG、TC、FINS、HDL-C、LDL-C及HOMA-IR；比較兩組CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素水平，并分析三者與GDM孕婦臨床指標的相關性及對GDM發(fā)病的預測價值。

2 結果

2.1BMI及血液生化指標比較 兩組TC和LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組BMI、FPG、FINS、TG及HOMA-IR水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 妊娠期糖尿病和正常孕婦兩組BMI及血液生化指標比較

2.2血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素水平比較 研究組血清趨化素和內(nèi)脂素水平均高于對照組，血清CTRP9水平低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 妊娠期糖尿病和正常孕婦兩組血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素水平比較

2.3妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素對GDM的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素單獨預測GDM的AUC分別為0.767、0.796和0.774，均低于三者聯(lián)合預測的0.904(P<0.05)。預測GDM時CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素的最佳截斷值分別為114.25 μg/L、80.46 μg/L和38.79 μg/L。見表3和圖1。

表3 妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素對妊娠期糖尿病的預測價值

圖1 妊娠中期CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素預測妊娠期糖尿病的ROC曲線

2.4妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素與GDM孕婦臨床指標的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，趨化素和內(nèi)脂素分別與FPG、TG、FINS和HOMA-IR呈正相關性，與HDL-C呈負相關性(P<0.05，P<0.01)；而CTRP9與FPG、TG、FINS和HOMA-IR呈負相關性，與HDL-C呈正相關性(P<0.05)。見表4。

3 討論

GDM是妊娠期常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可能與孕婦的年齡、產(chǎn)次、糖尿病家族史、體質(zhì)量等多種因素有關。GDM發(fā)病后可誘發(fā)微血管病變、高血壓、感染等，增加分娩難度和死亡風險，導致不良妊娠結局，嚴重威脅母嬰健康[8]。近年來有研究指出，GDM的發(fā)生與某些脂肪因子和炎性因子的參與密切相關，脂肪因子可能通過影響脂質(zhì)代謝而干擾胰島素信號通路，進而引起IR，并參與GDM的發(fā)生發(fā)展[9]。

表4 妊娠中期血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素水平與妊娠期糖尿病孕婦臨床指標的相關性

本研究結果顯示，研究組妊娠中期的BMI、FPG、TG、FINS和HOMA-IR水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，可見GDM孕婦妊娠中期的血糖、血脂水平相比于正常孕婦均偏高，存在糖脂代謝紊亂和IR。GDM孕婦IR的發(fā)生主要認為與以下因素有關：①妊娠期胎盤激素(如胎盤泌乳素、孕酮等)分泌增多具有對抗胰島的作用[10]；②妊娠期糖皮質(zhì)激素分泌量及胎盤分泌胰島素酶的增加能夠加快胰島素的分解，也在一定程度上引起IR的發(fā)生[11]。隨著妊娠的進展及孕婦對胰島素需求的不斷增加，引起胰島素長期分泌不足；盡管GDM孕婦FINS水平高于正常孕婦，但仍無法滿足孕婦對胰島素需求，難以使血糖處于正常水平。另外，Zhang等[12]學者研究認為，妊娠期胎盤激素分泌增加不能完全解釋孕婦IR與糖、脂質(zhì)代謝紊亂之間的聯(lián)系。脂肪因子趨化素、內(nèi)脂素等可引起機體糖脂代謝紊亂，與IR及GDM的發(fā)生具有一定的聯(lián)系。本研究結果顯示，研究組血清趨化素和內(nèi)脂素水平高于對照組，血清CTRP9低于對照組，可見GDM孕婦妊娠中期存在血清CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素的異常表達。且CTRP9、趨化素和內(nèi)脂素水平聯(lián)合預測GDM的AUC高于三項指標單獨預測，可見三者聯(lián)合檢測對預測孕婦GDM的發(fā)生具有較高的應用價值。

CTRP9作為一種新型脂肪因子，參與了葡萄糖、脂肪酸等生理過程的調(diào)節(jié)，動物實驗研究表明，CTRP9可通過激活脂聯(lián)素使蛋白激酶活化，進而減少脂質(zhì)細胞的堆積和機體對葡萄糖的攝取，降低大鼠的血糖水平[13]。GDM孕婦血清CTRP9水平的降低則可能通過增加肝細胞中脂質(zhì)堆積而減弱外周組織對胰島素的敏感度，減少對葡萄糖的攝取，促使IR的發(fā)生，并進一步加重GDM的疾病進展。以上結果表明，CTRP9與FPG、IR等存在負相關性，本研究結果與之相同。妊娠中期孕婦趨化素和內(nèi)脂素水平升高可反映胎盤脂肪因子分泌功能存在異常，并可能與GDM的發(fā)生有關。其中趨化素可通過胰島素通路蛋白磷酸化對葡萄糖的攝取進行抑制，并引起IR[14-15]；但Zhou等[16]研究認為，趨化素水平增加是GDM發(fā)病的結果，其可能通過體液調(diào)節(jié)機制參與糖代謝紊亂并促進GDM的發(fā)生與病情進展。內(nèi)脂素則主要通過激活胰島素信號通路發(fā)揮類胰島素作用，促進肌細胞和脂肪細胞對葡萄糖的攝取[17-18]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，趨化素和內(nèi)脂素分別與FPG、TG、FINS和HOMA-IR呈正相關性，結果與上述研究一致。

綜上所述，GDM孕婦的趨化素和內(nèi)脂素呈較高水平，CTRP9呈較低水平，并與FPG、TG、FINS、HDL-C和HOMA-IR存在明顯的相關性，三者聯(lián)合檢測對預測孕婦GDM發(fā)生具有較高的應用價值。