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        早期預(yù)測妊娠期糖尿病生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

        2021-12-23 18:40:30趙丹青
        臨床誤診誤治 2021年8期
        關(guān)鍵詞:生物研究

        胡 琴,趙丹青

        妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠期間首次發(fā)生,以糖代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)的一種內(nèi)分泌代謝性疾病,不包括妊娠前已經(jīng)存在的糖尿病,是妊娠期間常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)病率根據(jù)不同診斷方式、地區(qū)和人種而有所差異[1]。在2013年國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究調(diào)查結(jié)果顯示,我國孕婦GDM的發(fā)病率高達(dá)17.5%[2]。然而,隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變,超重和肥胖人口增加,以及高齡孕婦增加,導(dǎo)致GDM的發(fā)病率可能還會逐漸升高。GDM常伴發(fā)先兆子癇、巨大兒、圍產(chǎn)兒畸形、死亡等,并與子代及孕婦發(fā)生代謝綜合征、糖尿病等疾病密切相關(guān),嚴(yán)重影響孕產(chǎn)婦及胎兒的健康,并為將來發(fā)生2型糖尿病、心血管疾病等埋下隱患[3-7]。

        臨床上對GDM的診斷時間通常為妊娠24~28周,通過75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)進(jìn)行診斷[8]。篩查時間在妊娠24~28周主要是由于妊娠早期的孕婦胰島素敏感性正常,而孕中晚期由于胎盤分泌的胎盤催乳素、孕酮、皮質(zhì)醇等激素逐漸增加,使機(jī)體胰島素敏感性開始明顯下降,而GDM是由于胰島素分泌不足或作用缺陷出現(xiàn)的糖代謝紊亂[9]。臨床實(shí)踐表明,在上述孕周確診GDM時,盡管通過積極干預(yù)可使患者和胎兒的癥狀得到改善,但在干預(yù)前,患者及胎兒的健康已經(jīng)受到了不同程度的影響[10-11]。因此,如果能在妊娠早期對孕婦是否發(fā)生GDM進(jìn)行預(yù)測,將GDM的診斷時間提前,能夠?yàn)轭A(yù)防和干預(yù)爭取更多時間,降低該病對孕婦和胎兒的危害,意義重大。

        隨著高通量組學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展,近年來有許多學(xué)者將上述方法用于GDM早期預(yù)測及診斷標(biāo)志物的研究,研究的方向包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)中微小RNA(miRNAs)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及外泌體等,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多生物標(biāo)志物能預(yù)測GDM發(fā)生,為早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)提供新的臨床思路。因此本文將從以下幾個方面就GDM的早期診斷標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 miRNAs

        miRNAs是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA,其大小為20~25個核苷酸,通過促進(jìn)mRNA降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯來調(diào)節(jié)基因表達(dá)[12]。miRNAs在物種間的廣泛分布凸顯了其在基因調(diào)控中的關(guān)鍵作用。此外,miRNAs的表達(dá)失調(diào)與各種疾病具有顯著相關(guān)性,作為生物標(biāo)志物在人類各種疾病中的作用已經(jīng)被廣泛研究,特別是在癌癥中[13-16]。在糖尿病的研究中,循環(huán)miRNAs被認(rèn)為是潛在的早期生物標(biāo)志物[17],主要用于1型糖尿病和2型糖尿病的診斷,并提出了一些潛在的miRNAs生物標(biāo)志物[18-19]。近年來,臨床學(xué)者也對miRNAs在GDM中的表達(dá)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)研究,探討其作為GDM早期診斷生物標(biāo)志物的可能性。

        有國外學(xué)者對妊娠早期GDM患者尿液中分離的胎盤外泌體進(jìn)行miRNAs分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常妊娠組比較,GDM組miRNAs的表達(dá)水平均顯著增高,其中miR-16-5p、miR-517-5p、miR-518-3p預(yù)測GDM的曲線下面積(AUC)值均為1,miR-222-3p、miR-516b-5p的AUC分別為0.688、0.938[20]。生物標(biāo)志物的預(yù)測效能由AUC來評估,根據(jù)生物標(biāo)志物敏感度和特異度的配對值進(jìn)行計算。一般來說,當(dāng)AUC值在0.6以上時,預(yù)測模型被認(rèn)為是可以接受的[21]。AUC值大于0.8則表示非常好的準(zhǔn)確性,而大于0.9表示良好的診斷準(zhǔn)確性[22]。Yoffe等[23]對妊娠早期孕婦外周血血漿進(jìn)行定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測發(fā)現(xiàn),在GDM組和正常妊娠組中發(fā)現(xiàn)2個上調(diào)的miRNAs(miR-223和miR-23a),其AUC值均為0.91,表明循環(huán)中的miRNAs可能是預(yù)測GDM的潛在生物標(biāo)志物。Zhao等[24]對我國妊娠中期診斷GDM之前孕婦外周血進(jìn)行低密度miRNAs陣列分析,隨后進(jìn)行定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)驗(yàn)證,結(jié)果表明,有3個miRNAs(miR-132、miR-29a和miR-222)在GDM患者外周血中的表達(dá)水平與孕周相似的對照組比較顯著降低,miR-132、miR-29a和miR-222的AUC值分別為0.64、0.65和0.65,當(dāng)聯(lián)合檢測上述3個miRNAs時,AUC值增加至0.67,表明聯(lián)合多種miRNAs生物標(biāo)志物檢測,可提高對GDM的預(yù)測能力。Cao等[25]采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測我國妊娠中期孕婦外周血血漿miRNAs發(fā)現(xiàn),GDM孕婦血漿中miR-16-5p、miR-17-5p和miR-20a-5p的相對和絕對表達(dá)均顯著上調(diào),AUC值分別為0.92、0.88和0.74。

        2 蛋白質(zhì)組學(xué)

        眾所周知,蛋白是生命功能的執(zhí)行者,且疾病的發(fā)生和發(fā)展并非某一特定的蛋白在單獨(dú)起作用,而是多個細(xì)胞及多種蛋白相互作用、相互影響導(dǎo)致的。蛋白質(zhì)組學(xué)是特定的空間和(或)時間下,一個細(xì)胞、一類組織或一種生物的基因組所表達(dá)的全部蛋白質(zhì),旨在闡明生物體全部蛋白質(zhì)的表達(dá)模式及功能模式。蛋白質(zhì)組學(xué)是在“整體”蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)對蛋白質(zhì)樣品進(jìn)行高通量的“全組”蛋白質(zhì)直接鑒定,得到蛋白質(zhì)組的“全組信息”,并在鑒定蛋白質(zhì)的同時,對蛋白質(zhì)組進(jìn)行比較和相對定量分析,篩選出差異表達(dá)的蛋白質(zhì),并借助生物信息學(xué)手段構(gòu)建差異表達(dá)蛋白質(zhì)的功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò),從整體水平揭示疾病發(fā)生的分子調(diào)控機(jī)制。這一研究方法能夠監(jiān)測生物樣品中蛋白質(zhì)的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物,了解疾病的潛在發(fā)病機(jī)制。對于疾病早期診斷、治療及預(yù)后研究有著重大意義。近年來,越來越多的學(xué)者利用蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法來構(gòu)建差異表達(dá)圖譜或?qū)ふ以\斷GDM的潛在生物標(biāo)志物,試圖把GDM的診斷時間提至妊娠早期,為預(yù)防和干預(yù)爭取更多時間,降低該病對孕婦和胎兒的不良影響。

        Ravnsborg等[26]采用靶向蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對妊娠8~14周孕婦外周血進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)6種蛋白質(zhì)差異顯著,包括脂聯(lián)素、載脂蛋白M、載脂蛋白D等;對于肥胖組(體質(zhì)量指數(shù)≥27 kg/m2),載脂蛋白M能很好地預(yù)測GDM,其AUC值為0.633;非肥胖組(體質(zhì)量指數(shù)<27 kg/m2),載脂蛋白D能很好地預(yù)測GDM,其AUC值為0.659;但無論是肥胖組還是非肥胖組,脂聯(lián)素預(yù)測GDM的AUC值分別為0.712、0.671,均高于載脂蛋白的預(yù)測能力,表明脂聯(lián)素是預(yù)測GDM最佳獨(dú)立預(yù)測因子。Guo等[27]采用iTRAQ定量技術(shù)對妊娠15~20周孕婦尿液進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究,并通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),孕婦尿液中有2種候選蛋白標(biāo)志物(CD59和IL1RA)可作為GDM的早期無創(chuàng)診斷指標(biāo),IL1RA的AUC值為0.899,CD59的AUC值為0.729;而當(dāng)CD59和IL1RA聯(lián)合預(yù)測GDM時,其AUC值增加至0.906。Shen等[28]利用iTRAQ定量技術(shù)對妊娠12~16周及24~28周孕婦外周血血漿中的差異蛋白進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)共同存在的差異蛋白質(zhì)有11個,并通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),AOPE、F9、FGA對GDM均有較高診斷價值,其中APOE的AUC值高達(dá)0.965。Liu等[29]采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對妊娠16~18周孕婦外周血進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究,結(jié)果表明GDM可誘導(dǎo)24種蛋白質(zhì)表達(dá)水平發(fā)生變化,這些蛋白質(zhì)包括妊娠相關(guān)蛋白、蛋白質(zhì)代謝過程相關(guān)蛋白質(zhì)、免疫球蛋白、C反應(yīng)蛋白和其他蛋白質(zhì),并通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)證實(shí)了妊娠早期孕婦血漿中C反應(yīng)蛋白和IGFBP2的異常表達(dá),其AUC值分別為0.953和1。

        3 代謝組學(xué)

        代謝組學(xué)是采用高通量檢測方法對某一生物或細(xì)胞在某一特定生理時期的所有低分子量代謝產(chǎn)物同時進(jìn)行定性和定量分析的一門新學(xué)科。代謝組學(xué)的研究對象是小分子代謝產(chǎn)物,能夠精確反映體內(nèi)代謝的細(xì)微變化。GDM是一種妊娠期間糖代謝異常的代謝性疾病,因此有學(xué)者利用代謝組學(xué)方法對GDM進(jìn)行相關(guān)研究,并發(fā)現(xiàn)一些GDM的早期診斷生物標(biāo)志物。

        Diboun等[30]采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對妊娠中期孕婦外周血進(jìn)行代謝組學(xué)研究,結(jié)果顯示谷氨酸是GDM最好的預(yù)測因子,其AUC值高達(dá)0.81。聯(lián)合多種代謝物分子或者GDM高危因素可獲得更好的預(yù)測能力。Jiang等[31]利用高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)技術(shù)對我國妊娠早期孕婦外周血中氨基酸水平進(jìn)行代謝組學(xué)研究,其結(jié)果表明丙氨酸、異亮氨酸和酪氨酸對預(yù)測GDM有較高的價值,其AUC值分別為0.604、0.594和0.588,然而異亮氨酸和酪氨酸聯(lián)合預(yù)測GDM時,其AUC值增加到0.737。異亮氨酸和酪氨酸聯(lián)合傳統(tǒng)的GDM高危因素預(yù)測時,AUC值再次增加。Lu等[32]利用液相色譜-質(zhì)譜法對妊娠早期孕婦外周血脂質(zhì)代謝組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合三酰甘油(碳原子數(shù)雙鍵數(shù)目為51∶1)、三酰甘油(48∶1)、卵磷脂(32∶1)和醚磷脂膽堿(40∶4)對預(yù)測GDM也具有較高的價值,其AUC值為0.71,當(dāng)4種代謝產(chǎn)物分子聯(lián)合年齡和體質(zhì)量指數(shù)預(yù)測GDM時,其AUC值增加到0.74。Hou等[33]利用氣液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)合技術(shù)對我國妊娠中期孕婦外周血進(jìn)行代謝組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸、支鏈氨基酸、有機(jī)酸和含氧有機(jī)化合物在GDM和正常孕婦間都有顯著差異,2-氧-4-甲基頡草酸和氨基丁酸的AUC值均為0.687;當(dāng)體質(zhì)量指數(shù)、視黃醇結(jié)合蛋白4聯(lián)合代謝產(chǎn)物乙?;於彼?、順-7-十六碳烯酸預(yù)測GDM時,AUC值增加到0.751;由體質(zhì)量指數(shù)、半胱氨酸C聯(lián)合代謝產(chǎn)物乙酰天冬氨酸和6,7-二酮-LCA預(yù)測GDM時,AUC值則增加到0.749。Law等[34]采用超高效液相色譜-混合四極桿飛行時間質(zhì)譜法對我國GDM不同時間段尿液進(jìn)行代謝組學(xué)研究,其結(jié)果表明參與色氨酸代謝的6種代謝產(chǎn)物及嘌呤代謝的4種代謝產(chǎn)物都顯示出作為較好候選生物標(biāo)志物的能力,特別是在妊娠的前3個月和第二個3個月,其AUC值為0.72~0.77。Liu等[35]利用超高效液相色譜-混合四極桿飛行時間質(zhì)譜法對我國GDM不同時間段尿液進(jìn)行代謝組學(xué)研究,其研究結(jié)果表明L-苯基丙氨酸-L-脯氨酸、2-羥基嘌呤肉堿和左旋葡聚糖單獨(dú)早期預(yù)測GDM的AUC值在0.70左右,而3種代謝物聯(lián)合預(yù)測GDM時,其AUC值增加至0.96;該研究還顯示在妊娠晚期,GDM和正常組之間的代謝譜無明顯差異。這表明尿液代謝組學(xué)研究不僅可以預(yù)測妊娠早期的GDM,還可反映妊娠期GDM的進(jìn)展,臨床干預(yù)可在一定程度上恢復(fù)GDM代謝。

        4 外泌體

        外泌體是近年來新起的疾病研究方向,是由多種細(xì)胞分泌的一種雙層脂質(zhì)微型囊泡,內(nèi)容物豐富,攜帶有蛋白、脂質(zhì)和核酸等,可釋放到血液、淋巴、羊水、唾液、淚液、尿液和乳腺分泌物等多種生物體液中,在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用,也在妊娠并發(fā)癥的病理生理過程中起著重要作用[36-37]。胎盤外泌體是妊娠期間由胎盤的組成細(xì)胞如合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞及胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞等釋放的微型囊泡,其中被覆胎盤絨毛的合體滋養(yǎng)細(xì)胞是產(chǎn)生胎盤外泌體的主要細(xì)胞[38]。胎盤來源的外泌體早在妊娠6周時就可在母體血漿中被檢測到,并隨著孕周的增加(妊娠6~12周),母體血漿中的外泌體濃度也隨之增加[39]。Liu等[40]通過比較正常孕婦和GDM孕婦不同孕期(早期妊娠11~14周、中期妊娠22~24周、晚期妊娠32~36周)胎盤外泌體發(fā)現(xiàn),正常孕婦和GDM孕婦血漿中的外泌體濃度均隨胎齡增加而升高,但GDM孕婦血漿中的外泌體濃度升高更為顯著(分別是正常孕婦妊娠早期、中期和晚期的2.2、1.5和1.8倍)。表明血漿外泌體檢測可作為無癥狀GDM的診斷工具。Arias等[41]同樣評估了妊娠早期(妊娠11~14周)孕婦外周血中胎盤來源外泌體濃度,其預(yù)測GDM的AUC值為0.7982。胎盤外泌體攜帶從胎盤傳導(dǎo)的大量信息,參與母體內(nèi)多種反應(yīng),如血管生成、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)等,在GDM的發(fā)病過程中扮演重要角色[39,42-44]。隨著外泌體在GDM病理生理過程中研究的深入,外泌體作為預(yù)測GDM潛在生物標(biāo)志物也成為一大研究熱點(diǎn)。

        綜上所述,隨著高通量組學(xué)及研究技術(shù)的興起,已發(fā)現(xiàn)許多預(yù)測GDM的潛在生物標(biāo)志物,這些標(biāo)志物在任何孕周均可容易獲取,不僅有助于了解GDM發(fā)病機(jī)制,還可為早期預(yù)測GDM提供新的思路與方向,從而能及早干預(yù)病情發(fā)展、改善患者妊娠結(jié)局及胎兒的預(yù)后。但也存在著許多問題,例如同一高通量組學(xué)研究的檢測技術(shù)沒有標(biāo)準(zhǔn)化;而且檢測結(jié)果在文獻(xiàn)中重復(fù)率較低等。這些生物標(biāo)志物尚未得到大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí),未達(dá)成統(tǒng)一的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)。因此還需對更大規(guī)模的不同人群進(jìn)行更多的前瞻性研究,進(jìn)一步探討其應(yīng)用價值。

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