鐘年妙

氯胺酮快速抗抑郁作用機(jī)制的解析給抑郁癥患者帶來(lái)了新的曙光和希望。

抑郁，第二大殺手

每一個(gè)人一生中都可能被抑郁癥困擾。目前，全球有超過(guò)3.5億例抑郁癥患者，中國(guó)泛抑郁人數(shù)超過(guò)9500萬(wàn)人，每年約有20萬(wàn)人因抑郁癥自殺。從抑郁焦慮狀態(tài)進(jìn)展到抑郁癥后，患者幾乎無(wú)法自行康復(fù)，而需要藥物、物理、心理等治療措施的干預(yù)。抑郁癥正在成為僅次于癌癥的人類第二大殺手。更重要的是，抑郁癥并不是簡(jiǎn)單的心理“感冒”，而是大腦發(fā)生了病理性改變。

與之相對(duì)應(yīng)的是，中國(guó)抑郁癥就診率僅8.7%。超過(guò)90%的抑郁癥患者沒(méi)有得到有效診斷和治療。而就診者中，接受藥物治療的患者只占一半，接受規(guī)范化治療的更是少之又少。實(shí)際上，即便接受規(guī)范化的治療，可供選擇的、能夠快速起效的抗抑郁癥藥物也是少之又少。

“人群中，約有30%的人有抑郁的經(jīng)歷，3%-4%的人長(zhǎng)期受到抑郁癥困擾?！敝锌圃耗X智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士說(shuō)，傳統(tǒng)治療抑郁癥，可選的藥物只有寥寥幾種，都需要持續(xù)用藥數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，并且對(duì)三分之一的難治性抑郁癥患者、有自殺傾向的重度抑郁癥患者沒(méi)有治療效果。

竺淑佳研究員與NMDA立體結(jié)構(gòu)圖。

如果說(shuō)抑郁癥如同一只如影隨形的“黑狗”，那么難治性抑郁癥，則是只更難纏的“惡犬”。一般來(lái)說(shuō)，重性抑郁癥患者如果既往至少接受過(guò)兩種適當(dāng)劑量的抗抑郁藥物治療，但效果不佳，就被視為難治性抑郁癥。這是一種嚴(yán)重危及生命的精神疾病，患者自殺、自殘的風(fēng)險(xiǎn)極高。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，21世紀(jì)，難治性抑郁癥的發(fā)生率已經(jīng)高達(dá)29%—46%。

長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)生和科學(xué)家們一直在尋找一種安全、起效快的難治性抑郁治療藥物。

2019年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了30年來(lái)首個(gè)新型快速抗抑郁癥藥物Spravato （esketamine，S-氯胺酮）鼻噴霧劑上市，用于治療難治性抑郁癥患者。強(qiáng)生旗下楊森制藥公司稱，這是第一種，也是目前唯一一種已被證明可以在 24 小時(shí)內(nèi)減輕抑郁癥狀的獲批藥物。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，首次給藥4 小時(shí)后，就能出現(xiàn)效果。

無(wú)疑，已經(jīng)在歐美上市兩年的Spravato成為了一款治療抑郁癥的“明星藥物”。但它背后的運(yùn)行機(jī)制人們依然不清楚——為什么氯胺酮能夠治療抑郁？在原子層面，氯胺酮是如何與靶標(biāo)NMDA受體結(jié)合的？能不能找到比它更好更安全的抗抑郁藥物？

7月28日，發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)科學(xué)期刊《自然》上的研究論文《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》，給出了答案。

這篇由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成的研究論文，解析了NMDA受體結(jié)合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結(jié)構(gòu)，確定了其結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)電生理功能實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，闡明了二者結(jié)合的分子基礎(chǔ)。

這項(xiàng)研究最新公布了NMDA受體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，讓人們第一次看清了快速抗抑郁藥物的結(jié)合位點(diǎn)和幾乎所有細(xì)節(jié)，將人類抗抑郁癥藥物的研發(fā)帶進(jìn)全新時(shí)代——“原子分辨率層面”，這一研究為新型抗抑郁靶向藥物的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)，全球相關(guān)藥物研發(fā)企業(yè)都將因此受益。

突破瓶頸，給膜蛋白拍照

2016年起，竺淑佳加入到尋找治療抑郁癥新藥的科學(xué)家行列。她表示，對(duì)抗抑郁癥，有兩種理論：一種是瞄準(zhǔn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，人們想通過(guò)提高突觸間隙內(nèi)5-羥色胺/去甲腎上腺激素的水平，來(lái)緩解抑郁癥狀。大量藥企根據(jù)這一理論開發(fā)了多種藥物，但起效慢，副作用明顯;另一種是谷氨酸理論。人們開始關(guān)注谷氨酸激活的NMDA受體，希望通過(guò)調(diào)控其活性，來(lái)緩解抑郁癥狀。最新研究表明，慢性壓力造模的抑郁小鼠神經(jīng)元上的突觸大規(guī)模減少，而氯胺酮可作為大腦內(nèi)NMDA受體的阻斷劑，參與大腦信號(hào)通路的調(diào)控，快速修復(fù)慢性壓力導(dǎo)致的大腦突觸損傷。

自2009年在法國(guó)巴黎高等師范學(xué)院攻讀神經(jīng)生物學(xué)博士學(xué)位開始，竺淑佳便與NMDA受體結(jié)緣。2016年加入中科院腦智卓越中心后，更是投入全部精力，在NMDA受體家族不同亞型的三維結(jié)構(gòu)、構(gòu)象動(dòng)力學(xué)、變構(gòu)調(diào)節(jié)、藥理學(xué)和門控開放機(jī)制等研究領(lǐng)域，取得了一系列重要發(fā)現(xiàn)。

外人聽起來(lái)復(fù)雜難懂、卻讓竺淑佳興奮著迷的NMDA受體，究竟是啥東西？

它是一類興奮性谷氨酸受體，作為一種跨膜蛋白，它由四個(gè)蛋白質(zhì)亞基圍在一起構(gòu)成，中間留有一個(gè)可以開閉的門控通道。在各種內(nèi)部外部的刺激下，鈉/鈣離子從這個(gè)通道里流過(guò)，影響著神經(jīng)元乃至大腦的生理活動(dòng)。

簡(jiǎn)而言之，人腦有千億個(gè)神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元上又有數(shù)以千計(jì)的突觸，這些突觸相互傳遞信號(hào)，鏈接起整個(gè)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。NMDA受體就分布在這些突觸上，幫助鈣離子自由便利出入突觸，調(diào)節(jié)突觸的可塑性，是學(xué)習(xí)與記憶的分子開關(guān)。一系列神經(jīng)和精神疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茲海默癥等都與NMDA受體發(fā)生功能性障礙有關(guān)。

竺淑佳領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)克服重重困難，利用冷凍電鏡技術(shù)給NMDA受體膜蛋白拍了很多“照片”，直到看清它的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)和運(yùn)作機(jī)制?！叭澜缒壳按蟾胖挥腥齻€(gè)實(shí)驗(yàn)室能制備出這樣的蛋白。”竺淑佳說(shuō)，“這個(gè)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)很激烈，大家都知道氯胺酮抑制NMDA受體的機(jī)制很重要，都想要知道它的結(jié)構(gòu)?！?/p>