劉凌琳 章陳晨 熊瑋

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)與特勤醫(yī)學(xué)科，重慶 400038)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)性、進(jìn)行性氣流受限為主要特征的疾病〔1〕。骨質(zhì)疏松(OP)是一種以骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的全身性骨病〔2〕。研究表明(20±58)%COPD患者合并有OP，尤其是中、重度COPD患者，極重度COPD患者出現(xiàn)OP比例高達(dá)75%〔3～5〕。COPD作為全球第三大致死性疾病，對(duì)患者健康造成巨大危害，合并OP后將進(jìn)一步影響COPD患者生活質(zhì)量〔6〕。目前臨床分別關(guān)于COPD、OP研究較多，但對(duì)COPD患者合并OP治療的研究較少。本研究探討阿侖膦酸鈉聯(lián)合鈣爾奇D治療該病的療效及對(duì)COPD患者肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年4月至2019年4月于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的COPD患者80例作為研究對(duì)象，其性別、年齡、COPD病程等基礎(chǔ)資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>65歲者；符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)且不需機(jī)械輔助通氣者〔1〕；符合OP診斷標(biāo)準(zhǔn)且以全身疼痛為主要表現(xiàn)者〔2〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)阿侖膦酸鈉、鈣爾奇D藥物過(guò)敏者；近1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)影響鈣代謝的藥物者；患有甲狀腺疾病者；性激素分泌異常疾病者；患有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器疾病者；精神疾病者及不能配合治療者。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

1.2治療方法 對(duì)照組常規(guī)予以解痙平喘、舒張支氣管、化痰等藥物。同時(shí)予以鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950030)口服，每次600 mg，1次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以阿侖膦酸鈉(北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059029)晨起時(shí)口服，每次70 mg用300 ml白水送服，服用后半小時(shí)內(nèi)避免躺臥，1次/w。持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 骨密度測(cè)量：于治療前后使用XR±600雙能X線骨密度儀(法國(guó)Medilink公司生產(chǎn))進(jìn)行腰椎、髖部骨密度測(cè)定。骨代謝標(biāo)志物測(cè)定：治療前后抽取患者空腹靜脈血，靜脈血分離后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)骨源性堿性磷酸酶及骨鈣素，使用全自動(dòng)生化分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司生產(chǎn))測(cè)量血鈣、血磷水平。疼痛評(píng)分：于治療前后使用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)患者進(jìn)行疼痛評(píng)分并記錄。肺功能測(cè)定：治療前后，測(cè)定并記錄患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)及FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組骨密度比較 兩組治療前腰椎、股骨頸處骨密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后腰椎、股骨頸處骨密度均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組骨密度比較

2.2兩組骨代謝標(biāo)志物比較 兩組治療前血鈣、血磷、骨源性堿性磷酸酶及骨鈣素水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。治療后，兩組血鈣、血磷、骨源性堿性磷酸酶及骨鈣素水平均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較

2.3兩組疼痛評(píng)分比較 兩組治療前疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組疼痛評(píng)分均降低且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4肺功能測(cè)定 治療前，兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC均升高且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組疼痛評(píng)分及肺功能比較

3 討 論

COPD是一種常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，不僅對(duì)患者呼吸功能產(chǎn)生影響，隨著疾病的發(fā)展可累及心、腦、骨骼系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)肌群等其他臟器或組織。因此COPD多合并有心血管疾病、代謝綜合征、OP、骨骼肌萎縮及焦慮和抑郁等疾病，即COPD的肺外效應(yīng)〔7，8〕。尤其是OP可使患者骨脆性增加，同時(shí)也增加了發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響COPD患者的生活質(zhì)量及預(yù)后〔9〕。國(guó)外對(duì)COPD患者進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)36%～60%患者合并OP〔10〕。居旭等〔11〕通過(guò)對(duì)不同分級(jí)的COPD患者(根據(jù)GOLD指南分級(jí))發(fā)生骨量減少、OP的危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，相同年齡的COPD患者骨密度明顯低于健康者；其中2級(jí)COPD患者骨密度和健康者無(wú)差異，3、4級(jí)COPD患者骨密度較健康者降低。另有研究報(bào)道，36.5% COPD患者至少會(huì)發(fā)生一次脊椎骨折，且骨折部位多發(fā)于8～12胸椎，影響了患者肺通氣功能和痰排出，從而增加了COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加病死率〔12〕。目前COPD患者并發(fā)OP的機(jī)制尚未明確，但COPD是發(fā)生OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)已得到證實(shí)〔13〕。臨床研究明確了COPD合并OP的危險(xiǎn)因素與以下幾點(diǎn)相關(guān)：(1)維生素D缺乏。COPD患者由于長(zhǎng)期臥床，較少進(jìn)行室外活動(dòng)，日常光照不足，且COPD患者長(zhǎng)期缺氧，羥化酶活性降低，使維生素D合成減少，鈣吸收降低〔14〕。(2)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素通過(guò)誘導(dǎo)骨細(xì)胞死亡使骨細(xì)胞減少、抑制Wnt/β連環(huán)蛋白途徑和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2信號(hào)系統(tǒng)，從而抑制成骨細(xì)胞生成、破壞骨細(xì)胞力學(xué)感受網(wǎng)及流動(dòng)體的流動(dòng)從而影響骨重塑、促進(jìn)成骨細(xì)胞中的Notch1與Notch2基因表達(dá)、抑制成骨細(xì)胞的增殖與分化、增加相關(guān)炎癥因子表達(dá)、降低骨保護(hù)素表達(dá)、抑制破骨細(xì)胞凋亡及降低腸道對(duì)鈣的吸收、增加尿鈣排出及繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、促進(jìn)骨的吸收等機(jī)制導(dǎo)致OP〔15〕。COPD患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素以減少急性加重的發(fā)生，同時(shí)也會(huì)降低骨密度。(3)吸煙。國(guó)內(nèi)有研究表明吸煙與COPD的發(fā)病呈正相關(guān)，吸煙同時(shí)也是COPD合并OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔16〕。吸煙對(duì)OP的影響可能與煙草燃燒后的產(chǎn)物影響成骨細(xì)胞的生成、破骨細(xì)胞之間的連接、相關(guān)基因表達(dá)、蛋白酶與抗蛋白酶的平衡失衡及雌激素的分解，從而加快了OP的發(fā)生。(4)低氧血癥。低氧狀態(tài)下，成骨細(xì)胞的增殖與分化受到抑制，刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收〔17〕。(5)細(xì)胞因子。COPD的發(fā)生與慢性炎癥有關(guān)，而炎性細(xì)胞與炎性介質(zhì)可直接損傷腎基底膜屏障，使腎小管對(duì)鈣的吸收較少、排泄增加，造成鈣磷代謝失衡，導(dǎo)致骨量丟失〔18〕。

阿侖膦酸鈉屬于二膦酸鹽類(lèi)藥物，是破骨細(xì)胞抑制劑，可使破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收減弱，其機(jī)制是選擇性吸附于骨質(zhì)，跟隨破骨細(xì)胞的破骨作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制破骨細(xì)胞內(nèi)代謝酶而使整個(gè)細(xì)胞功能受到抑制〔19〕。有臨床研究發(fā)現(xiàn)使用阿侖膦酸鈉治療COPD合并OP可緩解骨痛、提高患者骨密度〔20〕。而COPD患者本身存在呼吸肌疲勞，合并OP甚至發(fā)生骨折導(dǎo)致胸廓、膈肌活動(dòng)受限，進(jìn)一步加重呼吸功能限制性障礙，而疼痛使咳嗽反射、呼吸運(yùn)動(dòng)受到抑制，最終影響肺通氣功能。本研究證實(shí)改善患者OP有利于改善COPD患者肺功能。袁紅等〔21〕研究也發(fā)現(xiàn)使用二膦酸鹽類(lèi)藥物治療COPD合并OP可改善骨代謝、增加骨密度，還可改善肺通氣功能。

綜上，阿侖膦酸鈉聯(lián)合鈣爾奇D治療COPD合并OP可增加患者骨密度、改善骨代謝情況，并能減輕骨痛感，在一定程度上有利于提高患者肺通氣功能。