白雪嬌 柏志義 王海瑜 康天倫 朱躍蘭 侯秀娟

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100078

干燥綜合征是風(fēng)濕科常見的一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，在我國(guó)的患病率為0.29%～0.77%，40～50 歲女性多發(fā)，男女比例約為1∶9，也可見于兒童。本病起病多隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀，其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白[1]。近年來人們對(duì)于干燥綜合征的關(guān)注度越來越高，相關(guān)研究?jī)?nèi)容豐富。因此本文通過檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)近5 年有關(guān)干燥綜合征的西醫(yī)文獻(xiàn)，應(yīng)用關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類分析的方法，總結(jié)近期干燥綜合征的研究熱點(diǎn)，以期為下一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方式

以“干燥綜合征”為主題詞，檢索CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)中近5 年來所有關(guān)于干燥綜合征的期刊文獻(xiàn)及碩博士學(xué)位論文，發(fā)表時(shí)間為2015 年1 月1 日至2020 年8 月29 日，語(yǔ)言限定為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)來源類別和期刊不限。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2015 年1 月1 日至2020 年8 月29 日；②原文有關(guān)鍵詞標(biāo)注；③與干燥綜合征相關(guān)的西醫(yī)文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②以會(huì)議或新聞報(bào)道等形式發(fā)表的文獻(xiàn)和個(gè)案報(bào)道。

1.4 資料提取和分析

導(dǎo)出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)用書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)（Bicomb2）提取關(guān)鍵詞并對(duì)其進(jìn)行規(guī)范修改，如將“SS”改為“干燥綜合征”。截取其中出現(xiàn)頻次≥10 次的關(guān)鍵詞作為高頻關(guān)鍵詞，將獲得的高頻關(guān)鍵詞生成共現(xiàn)矩陣后，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成相異矩陣，導(dǎo)入SPSS 25.0 軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，生成高頻關(guān)鍵詞聚類圖。通過分析不同類別關(guān)鍵詞對(duì)應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納近期干燥綜合征的西醫(yī)研究熱點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 高頻關(guān)鍵詞

共選取文獻(xiàn)501 篇，從1032 個(gè)關(guān)鍵詞中截取高頻關(guān)鍵詞26 個(gè)，累計(jì)占所有關(guān)鍵詞的40.6301%。見表1。

表1 高頻關(guān)鍵詞表（%）

2.2 高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣與相異矩陣

共現(xiàn)矩陣反映了關(guān)鍵詞兩兩之間的關(guān)系。行與列的交叉點(diǎn)對(duì)應(yīng)的數(shù)字表示兩個(gè)關(guān)鍵詞在同一篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)的次數(shù)，如：“干燥綜合征”與“間質(zhì)性肺疾病”出現(xiàn)在同一篇文獻(xiàn)中的次數(shù)是25 次，“臨床表現(xiàn)”與“間質(zhì)性肺疾病”出現(xiàn)在同一篇文獻(xiàn)中的次數(shù)是9 次，見表2?？紤]到該統(tǒng)計(jì)結(jié)果受到多因素的影響，為使數(shù)據(jù)更具有說服力，將共現(xiàn)矩陣轉(zhuǎn)為相異矩陣，相異矩陣中的數(shù)字表示兩關(guān)鍵詞距離的遠(yuǎn)近，數(shù)值越小，距離越近，相似度越高，見表3。

表2 高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣

表3 高頻關(guān)鍵詞相異矩陣

2.3 聚類分析

以距離25 為劃分區(qū)間，這些高頻關(guān)鍵詞大致可以分為四組（圖1）。第一組包含抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、唇腺、白細(xì)胞介素（IL）-17、Th17 細(xì)胞、Treg細(xì)胞、自身免疫性疾病、細(xì)胞因子；第二組由自身抗體、唇腺活檢、原發(fā)性干燥綜合征、血小板減少、間質(zhì)性肺疾病、臨床表現(xiàn)、肺動(dòng)脈高壓、診斷、治療、干眼癥組成；第三組包含艾拉莫德和羥氯喹；第四組由超聲、腮腺、涎腺、磁共振成像、頜下腺和干燥綜合征組成。聚類分析得出干燥綜合征的細(xì)胞免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、診斷指標(biāo)、臨床并發(fā)癥、艾拉莫德和羥氯喹治療干燥綜合征的臨床研究、超聲診斷和評(píng)估干燥綜合征的價(jià)值是近期的研究熱點(diǎn)。

圖1 高頻關(guān)鍵詞聚類圖

3 討論

3.1 干燥綜合征的細(xì)胞免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

目前，干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為干燥綜合征是多種因素相互作用的結(jié)果，體液免疫和細(xì)胞免疫同時(shí)參與其中。近期，T 細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子在干燥綜合征發(fā)病中的作用備受研究者關(guān)注。

Th17 細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的一種效應(yīng)性T 細(xì)胞亞群，IL-17 是其主要效應(yīng)分子。大量研究表明，干燥綜合征發(fā)病機(jī)制多層面與IL-17 相關(guān)[2]。IL-17 可以誘導(dǎo)干燥綜合征樣表型，介導(dǎo)外分泌腺體的炎癥，促進(jìn)淋巴細(xì)胞血管新生，促進(jìn)自身免疫反應(yīng)及加重組織損傷。臨床研究證明，Th17 細(xì)胞和IL-17 在原發(fā)性綜合征患者外周血中高表達(dá)，可能與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3-4]。Treg 細(xì)胞能抑制效應(yīng)淋巴細(xì)胞過度激活，其與Th17細(xì)胞失衡會(huì)導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）可能通過導(dǎo)致Th17/Treg失衡參與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)生發(fā)展[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性干燥綜合征患者Treg 細(xì)胞線粒體OXPHOS 功能受損，使Treg 細(xì)胞數(shù)量和抑制功能降低，最終導(dǎo)致原發(fā)性干燥綜合征患者出現(xiàn)免疫耐受缺陷[6]。

3.2 干燥綜合征的診斷指標(biāo)及常見臨床并發(fā)癥

干燥綜合征的診斷一直是風(fēng)濕界廣為關(guān)注的話題，自身抗體、唇腺活檢、干眼評(píng)估是診斷干燥綜合征的必要檢查。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步尋找可靠的早期診斷指標(biāo)和有效評(píng)估疾病的方式逐漸成為研究者們探索的方向。干燥綜合征患者血清或唇腺中存在多種自身抗體。研究認(rèn)為，抗α-胞襯蛋白抗體、抗M3R 抗體、抗SS56 抗體有望成為干燥綜合征新的診斷指標(biāo)[7-9]。老年干燥綜合征患者抗SSA 抗體及抗SSB 抗體等特異性抗體的陽(yáng)性率低，診斷更多依賴唇腺活檢[10-11]。有學(xué)者認(rèn)為抗SSA60、SSA52、SSB/La 抗體及抗著絲點(diǎn)B的聯(lián)合檢測(cè)能提示老年性干燥綜合征干眼癥的發(fā)生，其中抗SSA60 抗體、抗SSA52 抗體、抗SSB/La 抗體可能意義更大[12]。臨床上，評(píng)估干燥綜合征干眼病淚膜角膜損傷程度的方法有很多。研究證明結(jié)膜角膜染色評(píng)分OSS≥5 分作為診斷干燥綜合征的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的敏感性和特異性，診斷意義高于Schirmer試驗(yàn)、淚膜破碎時(shí)間[13]。

約有2/3的干燥綜合征患者會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)損害，臨床常見肺、血液等系統(tǒng)受累而出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥。間質(zhì)性肺疾病是干燥綜合征最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致感染、呼吸衰竭，是干燥綜合征患者死亡的主要原因之一。早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)肺間質(zhì)病變的過程，可以大大減少干燥綜合征病死率。研究發(fā)現(xiàn)，病程長(zhǎng)、年齡偏大、伴有口干表現(xiàn)、C 反應(yīng)蛋白水平較高及Ro-52和/或AMA-M2 抗體陽(yáng)性的干燥綜合征患者更易合并間質(zhì)性肺疾病[14-16]。血清KL-6、肺表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白A（SP-A）、肺表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白D（SP-D）和IL-6 濃度測(cè)定對(duì)于診斷和評(píng)估結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病有重要意義[17]。生物制劑的出現(xiàn)給干燥綜合征-間質(zhì)性肺疾病患者帶來了新的希望，但是其毒副作用及具體治療方案尚不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。原發(fā)性干燥綜合征合并肺動(dòng)脈高壓臨床表現(xiàn)沒有特異性，超聲心動(dòng)圖可早期篩查干燥綜合征合并肺動(dòng)脈高壓[18]。干燥綜合征累及血液系統(tǒng)時(shí)可以表現(xiàn)為白細(xì)胞或血小板的減少及淋巴瘤的發(fā)生。

3.3 艾拉莫德與羥氯喹治療干燥綜合征的效果評(píng)價(jià)

目前干燥綜合征的治療仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，但效果并不理想。近年來，艾拉莫德與羥氯喹在干燥綜合征中的應(yīng)用較多。多個(gè)研究報(bào)道艾拉莫德治療干燥綜合征較羥氯喹更勝一籌[19-21]，可有效降低B 細(xì)胞活性，降低免疫球蛋白G 水平，增加淚液及唾液的分泌。臨床研究對(duì)羥氯喹的療效和安全性評(píng)價(jià)不一[22-23]，但羥氯喹聯(lián)合艾拉莫德或胸腺肽治療干燥綜合征效果顯著，安全性高[24-28]。

3.4 超聲在診斷和評(píng)估干燥綜合征中的應(yīng)用價(jià)值

超聲可清晰觀察涎腺實(shí)質(zhì)回聲、腺體大小、血流變化，具有無(wú)創(chuàng)簡(jiǎn)便，安全價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)超聲對(duì)臨床診斷的價(jià)值等于或優(yōu)于磁共振成像、腮腺造影、腮腺核素及唇腺活檢等檢查，有望成為干燥綜合征新的診斷方法及疾病活動(dòng)度、治療效果的判斷指標(biāo)。涎腺超聲的實(shí)質(zhì)回聲不均勻、多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)改變是干燥綜合征患者涎腺受累的特征性表現(xiàn)[29-30]。0～4 分涎腺超聲評(píng)分系統(tǒng)能很好地反映干燥綜合征患者涎腺受累與否及病變進(jìn)展情況，被多數(shù)學(xué)者推廣使用。有研究發(fā)現(xiàn)頜下腺超聲在發(fā)病初期即可觀察到干燥綜合征小鼠腺體的輕度腫大，在出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)之前，診斷更為靈敏[31]。

綜上，干燥綜合征作為風(fēng)濕免疫病的常見病之一，由于疾病的異質(zhì)性，在發(fā)病機(jī)制、診療方面還有待進(jìn)一步研究。本文基于CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)近5 年的西醫(yī)文獻(xiàn)，對(duì)其研究熱點(diǎn)進(jìn)行分析。結(jié)果提示，對(duì)干燥綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容主要集中于發(fā)病機(jī)制、臨床并發(fā)癥、診斷和治療方面。機(jī)制研究仍集中于T、B 細(xì)胞尤其是TH17 細(xì)胞及細(xì)胞因子方面，臨床并發(fā)癥多樣，診斷向新的抗體和涎腺超聲集中，治療方面的研究以艾拉莫得和硫酸羥氯喹為主。但仍有一些新的熱點(diǎn)問題文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，比如新抗體碳酸酐酶6、唾液蛋白1、腮腺分泌蛋白、CXCL13，新藥抗CD40 單克隆抗體、阿巴西普的應(yīng)用等。

本文僅納入CNKI 一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有一定的局限，下一步將進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫(kù)檢索范圍，優(yōu)化檢索策略，結(jié)合對(duì)文獻(xiàn)種類及文獻(xiàn)質(zhì)量的進(jìn)一步分層分析，為下一步的研究工作提供參考。