文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 主筆 潘 鋒 記者 張浩臣

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)是國(guó)際腫瘤學(xué)界規(guī)模最大、受眾最多的年度盛會(huì)之一，6 月4 日至8 日2021 年ASCO 年會(huì)正式在線上召開，全球臨床腫瘤學(xué)者齊聚“云端”共話腫瘤診療前沿發(fā)展，多項(xiàng)國(guó)際重要研究發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)成果發(fā)布。今年共有20 項(xiàng)來自中國(guó)學(xué)者的研究獲得ASCO 年會(huì)口頭報(bào)告發(fā)言，多個(gè)來自中國(guó)的鼻咽癌創(chuàng)新研究亮相ASCO 年會(huì)，其中中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、院長(zhǎng)徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)首次受邀作全體大會(huì)報(bào)告，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)學(xué)者全體大會(huì)發(fā)言零的突破。

有望改寫臨床實(shí)踐

“重磅研究摘要”（LBA）又被稱為“延遲公布摘要”，今年僅有5項(xiàng)LBA 從近萬(wàn)份投稿中脫穎而出進(jìn)入ASCO 年會(huì)全體大會(huì)環(huán)節(jié)，LBA被認(rèn)為是本年度最重要并有望改變臨床診療實(shí)踐和具有轟動(dòng)性的研究成果，因此ASCO 主辦方要求事先保密并一直到全體大會(huì)當(dāng)天才會(huì)公布完整研究數(shù)據(jù)，同時(shí)召開新聞發(fā)布都會(huì)做詳細(xì)介紹。北京時(shí)間6 月7 日凌晨，徐瑞華教授在全體大會(huì)上介紹了JUPITER-02 研究（摘要編號(hào)：LBA2）成果，這是ASCO 年會(huì)官方記錄中首個(gè)入選全體大會(huì)的中國(guó)創(chuàng)新藥物研究。

徐瑞華教授的報(bào)告的題目是《JUPITER-02：一項(xiàng)比較特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究》。

馬駿教授做學(xué)術(shù)演講

鼻咽癌是一種原發(fā)于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，具有明顯的地域特征，在我國(guó)廣東、廣西等南方地區(qū)和東南亞地區(qū)尤其高發(fā)，在國(guó)際上被稱為“廣東癌”，是唯一以地域命名的腫瘤。數(shù)據(jù)顯示，2020年全球有超過13.3 萬(wàn)鼻咽癌新發(fā)病例，中國(guó)的新發(fā)病例約占一半，我國(guó)鼻咽癌的死亡病例數(shù)居全球第一位。鼻咽癌、食管癌、胃癌等是我國(guó)的高發(fā)腫瘤，由于地域性高發(fā)性的特點(diǎn)歐美國(guó)家對(duì)此類瘤種的新藥研發(fā)長(zhǎng)期處于空白，尋找適合這一類瘤種的治療方案成為我國(guó)學(xué)者義不容辭的責(zé)任，此次發(fā)布的“中國(guó)方案” 有望改寫全球鼻咽癌治療標(biāo)準(zhǔn)。

研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)Ⅰ期到Ⅳ期的鼻咽癌患者平均5 年生存率已達(dá)到80%以上，處于國(guó)際較高水平。但在臨床實(shí)踐中復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌給患者帶來了巨大痛苦，約10%的鼻咽癌患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療±化療后出現(xiàn)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)，4%～10%初診和15%～30%的患者根治性治療后鼻咽癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療手段有限，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但治療后中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅為7 個(gè)月左右，5 年總體生存率小于20%。

徐瑞華教授介紹，JUPITER-02 研究是全球首個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌Ⅲ期臨床研究，包括中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣以及新加坡共35 個(gè)中心參加，這些中心都是鼻咽癌的高發(fā)區(qū)域，不到一年時(shí)間所有中心都高質(zhì)量地完成了病例入組。自2018 年11 月 至2019 年10 月共入組289例患者，隨機(jī)1:1 進(jìn)入特瑞普利單抗聯(lián)合化療組或安慰劑聯(lián)合化療組。結(jié)果顯示，特瑞普利單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.7 個(gè)月，高出安慰劑組3.7 個(gè)月且將近一半患者超過一年還沒有發(fā)生疾病進(jìn)展，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間大幅延長(zhǎng)；中位緩解持續(xù)時(shí)間為10 個(gè)月，比安慰劑組延長(zhǎng)近1 倍；目前已觀察到特瑞普利單抗組總生存的獲益趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%且安全性良好。該研究在治療方案的選擇上充分考慮了最新的研究結(jié)果以及中國(guó)的國(guó)情，選擇療效較好安全性較高而且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的（吉西他濱+順鉑）化療方案作為對(duì)照組，GP 方案在初治鼻咽癌以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌均有明確的證據(jù)。

自2016 年起徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)就與中國(guó)藥企君實(shí)生物合作，大膽嘗試新興免疫療法與傳統(tǒng)化療相結(jié)合的創(chuàng)新型臨床方案，有力地推動(dòng)了晚期鼻咽癌領(lǐng)域治療理念的變革。從Ⅰb/Ⅱ期的小樣本量探索性研究、Ⅱ期免疫單藥二線及后線治療研究，再到首創(chuàng)全球規(guī)模最大的“免疫治療+化療”國(guó)際多中心一線治療的JUPITER-02 研究，經(jīng)過徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)和新藥研發(fā)人員的持續(xù)創(chuàng)新，極大地推動(dòng)了我國(guó)原始創(chuàng)新藥物的國(guó)際化，解決新藥“卡脖子”問題，為診療規(guī)范提供了新的證據(jù)。

ASCO 首席醫(yī)學(xué)官Julie R.Gralow 博士表示，“與其他一些癌種相比，晚期鼻咽癌的治療已經(jīng)處于落后地位，但JUPITER-02 研究結(jié)果為患者帶來了新的改善療效的希望，也將改變我們對(duì)于鼻咽癌的治療方式?！?/p>

JUPITER-02 研究團(tuán)隊(duì)核心成員、中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授表示：“中國(guó)學(xué)者引領(lǐng)的國(guó)產(chǎn)新藥研究登頂全球頂級(jí)腫瘤大會(huì)，表明越來越多的‘中國(guó)方案’正在獲得國(guó)際學(xué)術(shù)界的高度肯定。我國(guó)患者此前在免疫治療時(shí)要使用進(jìn)口的O 藥、K 藥，即便享受贈(zèng)藥物費(fèi)用也需要10 萬(wàn)～15 萬(wàn)元人民幣，而使用國(guó)產(chǎn)藥物費(fèi)用則下降到了4 萬(wàn)元人民幣，而且該藥即將被納入醫(yī)保范圍，患者將能用更低廉的價(jià)格使用這一療效確切的藥物?！?/p>

徐瑞華教授說，“鼻咽癌是一種侵襲性強(qiáng)的惡性腫瘤，特別是對(duì)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者雖然有含鉑化療作為一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但是患者治療后中位無(wú)進(jìn)展生存只有7 個(gè)月左右。JUPITER-02 研究的結(jié)果令人鼓舞，相較單獨(dú)應(yīng)用化療特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鼻咽癌患者顯示出了更優(yōu)越的療效和更長(zhǎng)的生存獲益，且安全性和耐受性良好，該研究有望改寫全球復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。我為我們的中國(guó)研究者和本土創(chuàng)新藥能夠取得這樣的成就感到自豪。”

徐瑞華教授表示，這項(xiàng)由中國(guó)研究者主導(dǎo)、應(yīng)用本土新藥、針對(duì)國(guó)人高發(fā)腫瘤開展的研究入選ASCO 年會(huì)重磅研究摘要，標(biāo)志著中國(guó)研究者領(lǐng)導(dǎo)的臨床研究設(shè)計(jì)水平以及臨床研究的質(zhì)量、中國(guó)原創(chuàng)新藥的研發(fā)水平都得到了國(guó)際腫瘤學(xué)界的廣泛認(rèn)可，從跟跑到領(lǐng)跑中國(guó)研究者開始在國(guó)際臨床研究領(lǐng)域發(fā)揮引領(lǐng)作用。

創(chuàng)新鼻咽癌治療模式

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員、中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授做了題為“節(jié)拍卡培他濱維持治療在高危局部晚期鼻咽癌中的Ⅲ期多中心隨機(jī)試驗(yàn)”的發(fā)言，該研究成果同步發(fā)表在《柳葉刀》雜志。由馬駿教授、孫穎教授團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院、貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院等單位，共同完成了一項(xiàng)大型前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，首次建立鼻咽癌放化療后使用卡培他濱節(jié)拍維持治療的新模式。

節(jié)拍化療是一種新興的抗腫瘤治療模式，與傳統(tǒng)化療使用最大劑量治療腫瘤不同的是節(jié)拍化療通過低劑量、長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用細(xì)胞毒藥物，使藥物能夠長(zhǎng)時(shí)間維持在相對(duì)較低的血藥濃度，從而在改善疾病控制的同時(shí)大幅降低毒副反應(yīng)，尤為適合放化療結(jié)束后的鼻咽癌患者的維持治療。臨床前研究提示節(jié)拍化療主要通過靶向血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用，其他的抗腫瘤機(jī)制還包括激活免疫以及直接的細(xì)胞毒作用。既往已有多項(xiàng)回顧性研究表明，口服氟尿嘧啶類藥物的節(jié)拍維持治療可顯著減少高危鼻咽癌患者的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于鼻咽癌發(fā)病部位隱蔽，70%以上的患者在就診時(shí)已經(jīng)是局部晚期，治療效果差，需要使用放療聯(lián)合化療的綜合治療策略，目前同期放化療±誘導(dǎo)化療是局部晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管95%以上的患者在放化療結(jié)束后腫瘤可達(dá)到完全臨床緩解，但由于潛伏的全身微小轉(zhuǎn)移灶，仍有高達(dá)30%的患者在放化療結(jié)束后的3 年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這提示了維持治療的重要性。需要特別注意的是鼻咽癌患者在放化療后身體耐受性較差，難以忍受傳統(tǒng)化療，這是鼻咽癌治療中制約療效進(jìn)一步提高的瓶頸?？ㄅ嗨麨I是一種臨床使用多年的經(jīng)典化療藥，與傳統(tǒng)化療使用最大耐受劑量治療腫瘤不同，通過低劑量、長(zhǎng)時(shí)間口服的“節(jié)拍式”給藥，卡培他濱可使其長(zhǎng)時(shí)間維持在相對(duì)較低的血藥濃度，從而可在持續(xù)抗腫瘤的同時(shí)降低毒副作用，尤為適合放化療結(jié)束后患者的維持治療。

馬駿團(tuán)隊(duì)于2016 年?duì)款^開展“節(jié)拍式”給藥卡培他濱多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，共招募了406例高危局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者。該研究是一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在研究節(jié)拍卡培他濱維持治療在高危局部晚期鼻咽癌中的價(jià)值。研究納入了Ⅲ～ⅣA 期的高危局部晚期鼻咽癌患者（剔除T3-4N0和T3N1），在標(biāo)準(zhǔn)放化綜合治療結(jié)束后按1∶1 隨機(jī)接受節(jié)拍卡培他濱維持治療，節(jié)拍卡培他濱組使用卡培他濱650 毫克/平方米，每日2次，療程1 年；臨床觀察組使用標(biāo)準(zhǔn)治療組，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無(wú)病生存期。研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于臨床觀察，放化療結(jié)束后使用節(jié)拍卡培他濱作為維持治療可將患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)50%且毒性較低，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為17%，患者可耐受。該試驗(yàn)明確了節(jié)拍卡培他濱維持治療在高危鼻咽癌中的價(jià)值。

“卡培他濱維持治療一年的總費(fèi)用不足5000 元并且為口服治療，用藥方便，患者接受程度較高，其性價(jià)比和普及性不言而喻?！瘪R駿表示，該模式在顯著改善患者生存的同時(shí)毒副作用低，且使用方便、價(jià)格便宜，有利于向基層推廣和開展治療。

早在1998 年國(guó)際指南就已經(jīng)推薦局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者在放化療后接受3 個(gè)療程的高強(qiáng)度傳統(tǒng)輔助化療。但馬駿團(tuán)隊(duì)認(rèn)為該方案毒性大、患者難以完成，并通過多中心前瞻性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該方案并不能提高療效，反而增加了患者治療的毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，相關(guān)研究2012 年發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤》。該文章發(fā)表次年即被國(guó)際指南采納，改變了國(guó)際上沿用了15 年的傳統(tǒng)輔助化療這一教科書式方案。針對(duì)應(yīng)該何時(shí)啟動(dòng)化療馬駿教授團(tuán)隊(duì)提出應(yīng)將化療提前至放療前進(jìn)行，即誘導(dǎo)化療，因?yàn)榇罅炕颊咴诜暖熐凹匆殉霈F(xiàn)全身微小轉(zhuǎn)移灶，且放療前患者身體狀況好。對(duì)此，馬駿教授團(tuán)隊(duì)通過第二項(xiàng)研究證實(shí)了誘導(dǎo)化療的有效性。相關(guān)研究于2016 年發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤》，國(guó)際指南再次采納了該研究成果，誘導(dǎo)化療成為了首選的化療時(shí)機(jī)。

盡管上述誘導(dǎo)化療使用了“多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶”的三藥方案效果較好，但毒性大難以在基層推廣，如何在保障療效的同時(shí)減低毒副作用發(fā)生率成為了進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。對(duì)此，馬駿團(tuán)隊(duì)提出了“吉西他濱+順鉑”的兩藥?kù)o脈化療新方案，通過臨床試驗(yàn)證實(shí)該方案可顯著降低患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)且治療期間毒副作用較小，相關(guān)研究于2019 年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，國(guó)際指南也將“吉西他濱+順鉑”作為首選的誘導(dǎo)化療方案。馬駿團(tuán)隊(duì)的這一最新研究進(jìn)一步解決了根治性放化療后患者疾病進(jìn)展的問題，在同期刊發(fā)的社論中來自加拿大多倫多大學(xué)教授Robert Kerbel 認(rèn)為，該維持治療新模式可改變臨床實(shí)踐，在為高強(qiáng)度放化療后的患者帶來生存獲益的同時(shí)，也建立了方便可及的可惠及基層的抗癌模式。

局部晚期鼻咽癌治療新突破

中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授報(bào)告了 “基于血漿EBVDNA的局部晚期鼻咽癌去強(qiáng)化放化療：一項(xiàng)2 期隨機(jī)非劣效性試驗(yàn)”。以順鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)放射治療（CCRT）在放療期間以100 毫克/平方米的劑量給予3 個(gè)周期，是治療局部晚期鼻咽癌的主要方法，此前的幾項(xiàng)回顧性研究顯示接受200 毫克/平方米的累積順鉑劑量可以為鼻咽癌患者帶來生存優(yōu)勢(shì)。

該研究入選患者為Ⅲ-ⅣB 期鼻咽癌患者，EBV-DNA 水平＜4000 copies/ml，年齡18～70 歲，血液學(xué)、腎臟和肝臟功能正常，目的是在EBV-DNA 水平＜4000 copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者中，檢驗(yàn)2 個(gè)周期對(duì)比3 個(gè)周期的同步順鉑化療的非劣效性，主要研究終點(diǎn)為3 年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。入組的332例患者隨機(jī)分配（1∶1）分別接受2 或3 個(gè)周期的以順鉑為基礎(chǔ)的CCRT。中位隨訪37.7 個(gè)月后，在2 周期組和3 周期組發(fā)生腫瘤進(jìn)展的患者分別有20例和17例；3 年P(guān)FS 率分別為88%和90.4%，差異為2.4%，無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（LRRFS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）無(wú)顯著性差異。3 周期組患者的低鈉血癥發(fā)生率明顯更高，3 周期組患者出現(xiàn)1～2 級(jí)口干、吞咽困難、黏膜炎等的發(fā)生率，出現(xiàn)3～4 級(jí)黏膜炎和皮炎的發(fā)生率也明顯更高。因此研究人員認(rèn)為，調(diào)強(qiáng)放療加2 個(gè)周期的100 毫克/平方米順鉑同步化療可能是低危局部晚期鼻咽癌患者的治療新選擇。

麥海強(qiáng)教授在接受 《腫瘤瞭望》采訪時(shí)介紹說，既往臨床試驗(yàn)充分肯定了基于順鉑的同期放化療是局部晚期鼻咽癌（Ⅱ～Ⅳb期）的標(biāo)準(zhǔn)方案，但基于順鉑的同期放化療在提高療效的同時(shí)也增加了毒副作用及遠(yuǎn)期副反應(yīng)。順鉑常見的毒副作用包括強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎等黏膜毒性、腎功能損害、聽力損害以及在順鉑使用過程中需要大量補(bǔ)液，進(jìn)行每天2000～3000 ml的水化，這些毒副作用必然會(huì)影響患者治療的依從性，降低患者的生活質(zhì)量。以往臨床試驗(yàn)顯示只有40%～80%的患者能夠順利完成3 個(gè)療程的順鉑治療，而相當(dāng)數(shù)量的患者由于毒副作用無(wú)法繼續(xù)第3 個(gè)療程的治療。

麥海強(qiáng)教授介紹，依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)鼻咽癌病理類型分為角化性鱗癌、非角化性癌（包括分化型、未分化型）及基底樣鱗癌，我國(guó)鼻咽癌約90%為未分化型的非角化性癌，除遺傳因素外非角化性鼻咽癌的發(fā)病原因與EB 病毒感染、生活習(xí)慣密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞的死亡或凋亡會(huì)釋放EB 病毒DNA 片段，腫瘤細(xì)胞還會(huì)分泌含有EB 病毒DNA 片段的外泌泡，血漿EBVDNA 不僅反映了腫瘤負(fù)荷，而且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早晚、嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，血漿EBV-DNA 也與患者的免疫狀態(tài)相關(guān)，即患者免疫狀態(tài)好EBV-DNA 水平會(huì)相應(yīng)地降低，EBV-DNA 定量檢測(cè)可以作為鼻咽癌患者風(fēng)險(xiǎn)分層、監(jiān)測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)?，F(xiàn)有臨床研究已證實(shí)治療前血漿EBV-DNA 聯(lián)合TNM 分期有助于精準(zhǔn)預(yù)測(cè)鼻咽癌的預(yù)后，治療完全結(jié)束后重復(fù)測(cè)量2～3 次后血漿EBV-DNA 仍高，就提示可能存在腫瘤殘留或者遠(yuǎn)處存在微小轉(zhuǎn)移灶，EBV-DNA的定量檢測(cè)已經(jīng)是全球公認(rèn)的鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)后監(jiān)測(cè)的分子標(biāo)志物。麥海強(qiáng)教授認(rèn)為，這項(xiàng)研究初步提示可以通過EBV-DNA 篩選出適宜的鼻咽癌患者，降低治療強(qiáng)度，在保證療效的同時(shí)降低毒副作用，改善患者的生活質(zhì)量，未來還需要開展更大樣本的Ⅲ期臨床研究以探索基于順鉑同步放化療最佳劑量。