李墨航 邵明義 鄭光 曾震軍 郭洪濤

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.蘭州大學(xué)信息學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC) 是一種遺傳背景與環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的慢性非特異性炎性疾病，病變累及直腸、結(jié)腸的不同部位。主要癥狀有持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重和不同程度的全身癥狀。其發(fā)病率呈逐年上升，易反復(fù)發(fā)作，且病情遷延難愈。本病歸屬于中醫(yī)“久痢”、“腸澼”等范疇。中醫(yī)治療作為UC治療的重要組成部分有其不可替代的作用，其優(yōu)勢在于誘導(dǎo)疾病緩解，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[1]。

郭淑云教授從事消化臨床、科研工作近40年，師承首屆國醫(yī)大師李振華教授，對中醫(yī)藥防治消化系統(tǒng)疾病有豐富的臨床經(jīng)驗和獨到見解。本文統(tǒng)計了其4年的UC門診處方，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)離散導(dǎo)數(shù)[2]的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析總結(jié)郭淑云教授治療UC的用藥特點及規(guī)律，為此病的臨床治療提供用藥配伍方面的參考。

1 資料與方法

1.1處方資料 本研究的UC數(shù)據(jù)，來自河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的HIS系統(tǒng)中關(guān)于全國名中醫(yī)郭淑云教授的處方。數(shù)據(jù)的時間跨度為4年：自2015年1月1日至2018年12月31日。期間共收錄診斷為UC患者的381個中藥處方。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)預(yù)處理 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)導(dǎo)出的數(shù)據(jù)是已經(jīng)格式化好的處方信息，但在閱讀具體處方數(shù)據(jù)的時候，發(fā)現(xiàn)在HIS系統(tǒng)應(yīng)用的過程中，有很多不規(guī)范的地方，需要進行清洗和預(yù)處理[3-5]。如中藥名稱、規(guī)格、一次性用量、總量的項目，但是系統(tǒng)中的藥品名稱，在輸入的過程中，由于習(xí)慣和對HIS系統(tǒng)不熟悉等原因，經(jīng)常出現(xiàn)對于系統(tǒng)整理中藥的處方規(guī)律造成干擾的情況，為了全面系統(tǒng)真實的總結(jié)郭淑云教授治療UC的用藥規(guī)律和特點，需要建立規(guī)則將干擾信息清洗出去。

1.2.2處方中藥計量標(biāo)準(zhǔn)的建立 醫(yī)院HIS系統(tǒng)導(dǎo)出的處方中藥數(shù)據(jù)，根據(jù)中藥的不同劑型(飲片/顆粒劑/院內(nèi)制劑等)，劑量的標(biāo)準(zhǔn)也存在差異(克/袋/包/片/枚等)，在進行處方中藥劑量整理的時候，需要根據(jù)實際情況，進行計量單位的統(tǒng)一。本研究中，根據(jù)臨床處方和療效實際情況，將飲片克數(shù)與顆粒劑的克數(shù)等同處理，姜(片)棗(枚)根據(jù)處方方意，做省略處理。

1.2.3處方中藥的統(tǒng)計 對處方中藥的用藥情況進行和、均值和方差的統(tǒng)計，分別得到處方中藥整體的用藥特點和規(guī)律。實現(xiàn)和展示的環(huán)境是MS Excel 2016和Python 3.6的matplotlib軟件包[6]。

1.2.4中藥網(wǎng)絡(luò)的建立和展示 針對UC的中藥處方用藥規(guī)律通過網(wǎng)絡(luò)圖的方式直觀的展示。網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建，是基于網(wǎng)絡(luò)離散導(dǎo)數(shù)的方法[7]。其原理是：同一處方的中藥，存在自然的共同出現(xiàn)(co-existence)關(guān)系，將這些共同出現(xiàn)的中藥，按照核心/高頻用藥的數(shù)據(jù)進行“切片”，保留關(guān)鍵用藥規(guī)律，進而得到相應(yīng)的中藥網(wǎng)絡(luò)[7-10]。網(wǎng)絡(luò)的展示，使用UTF-8編碼在Cytoscape 3.7軟件[11]中實現(xiàn)。

1.2.5技術(shù)流程圖 為直觀展示本研究的資料和方法流程，現(xiàn)將資料和方法的整理成圖(圖1)。

圖1 數(shù)據(jù)和方法流程圖

2 結(jié)果

2.1381個處方中藥平均用量頻次統(tǒng)計 圖2中可見，在381個處方中，應(yīng)用頻次排序最高的前20味中藥，茯苓、馬齒莧、黃芪、仙鶴草等居前；從藥物使用量的均值趨勢來看，白術(shù)的用量變化最大，從15～30 g不等，炒麥芽變化最小，用量為30 g左右。分析這些藥物，頻次最高的茯苓為利水滲濕藥；馬齒莧次之，為清熱解毒藥，是治療赤白痢下專藥；黃芪、山藥(炒)、白術(shù)(炒)、黨參為健脾益氣藥；小薊、藕節(jié)、白及、炒桃仁為化瘀止血藥；當(dāng)歸(炒)、炒白芍為養(yǎng)血補血藥；木香行大腸之氣滯，黃連清大腸之濕熱；炒麥芽、雞內(nèi)金消食化積。

圖2 中藥處方頻次統(tǒng)計前20味

2.2核心中藥網(wǎng)絡(luò)組合 應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)離散導(dǎo)數(shù)的數(shù)據(jù)挖掘方法[2]，計算381個處方中中藥的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。首先逐步建立完整的中藥等數(shù)據(jù)集，作為分層挖掘的“刀片”，再從電子病歷系統(tǒng)提取UC數(shù)據(jù)，人工分析其中藥處方特點，并對建立的數(shù)據(jù)集反復(fù)校正。將收集來的數(shù)據(jù)，按照收集的先后順序，整合到一個文件里面，以編碼格式保存。然后，利用專有的提取工具對數(shù)據(jù)庫進行信息提取，保存成格式化的、便于大型關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(Microsoft SQL Server，SQL)處理的格式，然后導(dǎo)入SQL中進行下一步的挖掘分析。運用算法對上述UC數(shù)據(jù)倉采取數(shù)據(jù)分層切片挖掘分析，可以得到二維頻次關(guān)系(即相關(guān)挖掘要素在數(shù)據(jù)集中出現(xiàn)的頻數(shù)以及兩兩之間的頻數(shù)關(guān)系)，二維頻次用Cytoscape 3.7軟件[11]進行可視化處理，形成二維網(wǎng)絡(luò)圖，從而直觀展現(xiàn)郭淑云教授治療UC的中藥用藥規(guī)律。

2.2.1高頻核心中藥網(wǎng)絡(luò) 圖3(A)中藥網(wǎng)絡(luò)圖高頻可見，治療UC的網(wǎng)絡(luò)圖中，茯苓-馬齒莧組合最高，茯苓性平，淡滲利濕；馬齒莧為治痢專藥。圖3(B)黃芪次之，黃芪補氣，托里生肌排膿，仙鶴草、小薊止血養(yǎng)血。

圖3 中藥高頻網(wǎng)絡(luò)

2.2.2核心中藥網(wǎng)絡(luò) 該中藥網(wǎng)絡(luò)圖4中，中藥飲片字體大小及網(wǎng)絡(luò)線的粗細(xì)與藥物出現(xiàn)的頻次、互相關(guān)聯(lián)的頻次相關(guān)。從圖中重要性來看，馬齒莧最為核心，為治赤白痢的專藥；仙鶴草、藕節(jié)、小薊、白及為止血養(yǎng)血藥；黃芪、山藥、黨參為健脾補氣藥；茯苓、黃連為利濕燥濕藥；當(dāng)歸、炒桃仁為活血祛瘀藥；炒麥芽、雞內(nèi)金、(炒)白術(shù)、木香為健脾和胃，消食化積藥。

圖4 中藥高頻20個藥物網(wǎng)絡(luò)(頻次≥9次)

2.2.3核心中藥劑量網(wǎng)絡(luò)圖 圖5為核心中藥網(wǎng)絡(luò)中的劑量計算，圖中中藥顏色深淺表示臨床處方的頻率，顏色越深，使用越頻繁，反之亦然。途中黃色方柱表示處方中的用量，單位是克。從圖中可見馬齒莧31 g，茯苓19 g，黃芪14 g，仙鶴草29 g，小薊20 g，藕節(jié)20 g，木香12 g。該中藥核心方量網(wǎng)絡(luò)大致反映了郭淑云教授治療UC主要遣方用藥特點。

圖5 核心中藥劑量網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

本研究收集門診HIS系統(tǒng)的UC數(shù)據(jù)，通過網(wǎng)絡(luò)離散導(dǎo)數(shù)的數(shù)據(jù)挖掘方法，展示了郭淑云教授中藥治療UC的核心用藥及用量。門診治療的病患，病情相對穩(wěn)定，以輕中度為主。郭淑云教授認(rèn)為，UC的病變部位在大腸，與脾胃相關(guān)。其證型多為“脾胃氣虛，濕熱留戀”[12-13]。脾胃受損，濕濁內(nèi)生，與腸中氣血和穢濁之氣相博結(jié)，腐敗而化為膿血，導(dǎo)致本病發(fā)作[14-15]。

郭淑云教授在本病遣方用藥中用藥特點是溫補而不過燥，以健脾益氣，清化濕熱，調(diào)氣行血，有出血者合以止血之法。馬齒莧為治療赤白痢專藥，亦可藥食兩用，UC任何證型均可選用。具有清熱利濕，解毒消腫，涼血止血之功，現(xiàn)代藥理研究顯示，馬齒提莧取物對志賀菌、大腸埃希菌、痢疾桿菌、酵母菌均有較強的抑制作用[16]。茯苓性平，健脾滲濕止瀉，脾虛便次多者必用。仙鶴草又名脫力草，具有補脾斂陰、清化濕熱、抗炎、益氣、止血止痢等作用[17]。小薊性涼，味甘，具有涼血止血、散瘀解毒消癰之功效，現(xiàn)代藥理研究表明，小薊具有止血、凝血、抗菌、抗炎以及對心血管系統(tǒng)的作用等多種藥理活性，能夠治療衄血、吐血、尿血、血淋、便血、崩漏、外傷出血和癰腫瘡毒等傳統(tǒng)疾病[18]。藕節(jié)性平，收斂止血而不留瘀。郭淑云教授認(rèn)為，便中帶血者，須用仙鶴草、小薊、藕節(jié)，三味止血藥藥性平和，不熱不寒，癥見出血者，用之效佳。白及收斂止血，消腫生肌，對于黏膜糜爛者甚佳，研究顯示，白及有很好的止血、潰瘍面修復(fù)及促進傷口愈合的作用[19]；白及提取物可通過抑制炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激抑制UC[20]。善用山藥、白術(shù)，炒用取其溫中健脾止瀉之效；生用取其平補而不化燥生熱。脾虛甚者，加入黨參、黃芪健脾益氣，黃芪在此取“托里生肌，升提中氣”的作用，對于中氣下陷者，在促進潰瘍局部愈合時必用之。郭淑云教授認(rèn)為，治療UC當(dāng)遵劉河間“調(diào)氣則后重自除，行血則便膿自愈”，在UC出現(xiàn)腹痛下墜，便中帶有膿血黏液癥狀時，當(dāng)歸、桃仁、木香必用，取其調(diào)氣行血之意，木香可行大腸之氣，炒當(dāng)歸、炒桃仁行血化瘀，祛除腸中瘀滯。黃連、木香等分配伍組成香連丸，可清熱燥濕、行氣止痛，主要用于濕熱痢疾、里急后重、腹痛泄瀉的治療，為治下痢的古代名方；在化學(xué)成分方面，香連丸主要含有生物堿、倍半萜類、單萜類化合物等化學(xué)成分，研究表明，其具有抗胃潰瘍、抗腹瀉、抗?jié)冃越Y(jié)腸炎及抗菌等多種藥理活性，主要用于痢疾、泄瀉、腸炎與胃炎等疾病[21]。芍藥、甘草組成芍甘湯，是源于東漢張仲景《傷寒論·太陽篇》的著名方劑，是常用的緩急止痛之方，主營陰不足、肝脾不和，癥見脘腹諸痛，四肢攣急等證候，UC腹中絞痛、隱痛者，最適合選炒白芍、炙甘草，可緩急止痛。雞內(nèi)金、炒麥芽有健胃消食的作用，對于UC伴消化不佳，納差少食者，既保護了脾胃，促進湯藥吸收，又增進了患者食欲，體現(xiàn)了郭淑云教授用藥顧護脾胃的學(xué)術(shù)思想。

綜上，本研究對郭淑云教授近4年中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床數(shù)據(jù)分析整理，挖掘到常用的核心藥物及藥物配伍、用量規(guī)律。本研究對總結(jié)名中醫(yī)臨床經(jīng)驗用藥，以及指導(dǎo)中醫(yī)臨床及開發(fā)新方新藥提供參考。