楊 穎，楊茂光，劉 琳，蔡寒青，寧利俐,張秀娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是以視網(wǎng)膜微血管病變?yōu)樘卣鞯难鄣撞∽?，已?jīng)成為致盲的主要原因之一。DR的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大量研究表明，氧化應(yīng)激起著觸發(fā)、調(diào)節(jié)和聯(lián)系的重要作用。作為新型血管炎癥標(biāo)志物之一，髓過氧化物酶(MPO)水平的升高與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加有關(guān)。所以進(jìn)一步探討MPO在DR發(fā)生發(fā)展中的作用及其潛在的分子機(jī)制具有重要意義,可能為開發(fā)新的早期干預(yù)措施提供靶點(diǎn)。本研究通過對159位患者的臨床資料及生化指標(biāo)進(jìn)行分析，觀察髓過氧化物酶水平與不同階段糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系，為臨床診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2020年8月于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者159例，年齡在18-75歲之間。所有2型糖尿病患者均符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者眼底檢查結(jié)果，分為非糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NDR，n=65)，糖尿病視網(wǎng)膜病變組(DR，n=94)。根據(jù)是否為增殖期病變，DR組分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NPDR，n=73)、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR組，n=21)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；(3)糖尿病足等其他急性感染狀態(tài)；(4)既往急性冠脈綜合征、腦卒中病史；(5)嚴(yán)重肝腎功能受損；(6)其他原因所致的眼底病變。

1.2 方法

收集患者的基本資料如年齡、病程、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。患者于晚22：00后禁食8小時，次日清晨采靜脈血，并立即送檢，測定空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血尿酸(UA)、血同型半胱氨酸(Hcy)、髓過氧化物酶(MPO)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 NDR組與DR組患者一般資料和生化指標(biāo)比較

DR組年齡、病程、HbA1c、TC、LDL-C、Hcy、MPO高于DR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組間BMI、FBG、TG、HDL-C、UA差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 NDR組與DR組的一般資料和生化指標(biāo)比較

2.2 NDR組、NPDR組、PDR組三組間血清MPO比較

三組間血清MPO比較顯示，NDR

表2 NDR組、NPDR組、PDR組三組間MPO比較

2.3 二分類Logistic回歸分析糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素

將兩組有比較差異的因素，即年齡、病程、HbA1c、TC、LDL-C、Hcy、MPO為自變量，以DR的發(fā)生為因變量，納入Logistic回歸分析中。結(jié)果顯示病程、HbA1c、LDL-C、MPO是 DR發(fā)生的危險因素，見表3。在校正了病程、HbA1c、LDL-C混雜因素后，回歸分析結(jié)果顯示，MPO升高，DR發(fā)生的危險度增加(OR值=1.054，95%CI：1.019-1.091，P=0.002)。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是最常見的糖尿病微血管病變，未來可能成為公眾健康的主要威脅之一，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是DR病理生理學(xué)的主要靶點(diǎn)[1]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，引起視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮功能障礙，加速微血管內(nèi)皮細(xì)胞丟失、周細(xì)胞凋亡以及血-眼屏障破壞，參與DR的發(fā)生發(fā)展過程。

表3 二分類Logistic回歸分析DR的危險因素

髓過氧化物酶是血紅素過氧化物酶超家族的成員，主要存在于中性粒細(xì)胞，通過與H2O2和鹵素陰離子的共同作用，產(chǎn)生具有氧化活性的ROS，引起炎癥反應(yīng)，在對病原體的防御中起著關(guān)鍵作用。而另一方面，MPO誘導(dǎo)過量ROS的產(chǎn)生，造成氧化與抗氧化失衡，干擾細(xì)胞正常生理活動，對組織細(xì)胞造成損傷。ROS還可以被白細(xì)胞表面Toll樣受體識別，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使IL-6、IL-10和TNF-α等其他炎癥介質(zhì)進(jìn)一步增加，形成氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、組織細(xì)胞損傷的持續(xù)循環(huán)[2]。同時，NO作為血管內(nèi)皮功能的良好預(yù)測因子，MPO通過多種機(jī)制降低NO的生物利用度[3]，抑制NO介導(dǎo)的松弛血管平滑肌、抗炎、降低黏附分子表達(dá)以及抗血小板聚集，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙。此外,在糖尿病小鼠模型中[4]，MPO釋放增加使血管腺苷A3受體過度表達(dá)，這可能促進(jìn)血管收縮，加重微血管功能障礙。而視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮功能障礙的出現(xiàn)被認(rèn)為早于DR病理證據(jù)的形成，其參與微血管系統(tǒng)血流量改變、血小板聚集、基底膜增厚以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷等生理改變，在DR的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[5]。

目前關(guān)于MPO與糖尿病大血管并發(fā)癥方面的研究較多，研究結(jié)果一致認(rèn)為，MPO在糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展中起著促進(jìn)作用，可以作為糖尿病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的預(yù)測指標(biāo)[6]。關(guān)于MPO與糖尿病微血管病變的研究較少，我國有研究顯示[7]，在糖尿病腎病患者中，血MPO水平與尿微量蛋白呈正相關(guān)，是除尿微量白蛋白外的另一個糖尿病腎病早期診斷指標(biāo)。國外有研究表明[8]，MPO通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。DR與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性。有研究表明[9]，在DR患者的玻璃體中，MPO水平升高。但關(guān)于MPO是否對DR的發(fā)生發(fā)展有不利作用尚無報(bào)道，尤其是關(guān)于血清MPO水平和不同階段DR的關(guān)系。

在這項(xiàng)研究中，Logistic回歸分析顯示，病程、HbA1c、LDL-C、MPO是 DR發(fā)生的危險因素，提示長病程、LDL-C升高、血糖控制不佳、MPO升高的患者發(fā)生DR的風(fēng)險也將升高。校正了病程、HbA1c、LDL-C混雜因素后，回歸分析結(jié)果顯示，MPO升高，DR發(fā)生的危險度增加。同時我們觀察到DR組患者的血MPO水平顯著高于NDR組的患者，且PDR組的患者高于NPDR組，提示在DR的進(jìn)展過程中，MPO水平升高。由此可見，MPO可能參與DR的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，本研究通過比較不同階段2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清MPO的水平，即NDR