朱建峰，沈東，金衛(wèi)東

雙相障礙混合狀態(tài)(mixed states)在臨床上通常指同時(shí)存在抑郁和躁狂或輕躁狂癥狀，含括兩種定義：混合發(fā)作(mixed episode)及混合特征(mixed features)?！秶?guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)和《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第 4 版(DSM-Ⅳ)，以及最新的《國(guó)際疾病分類》第11版(ICD-11)使用的定義是“混合發(fā)作”，即抑郁和躁狂或輕躁狂發(fā)作均需要同時(shí)達(dá)到單相發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)。而在DSM-5中所使用的“混合特征”標(biāo)注則擴(kuò)大了納入范圍，即在抑郁或躁狂/輕躁狂發(fā)作中存在反相發(fā)作特征的就屬于雙相障礙混合狀態(tài)。如何辯證地看待雙相障礙混合狀態(tài)的復(fù)雜性，本文就目前相關(guān)研究的進(jìn)展結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南作出一些總結(jié)思考。

1 概念變遷及診斷標(biāo)準(zhǔn)

一個(gè)多世紀(jì)前，Kraepelin和Weygandt將同時(shí)出現(xiàn)了躁狂和抑郁特征這一“混合狀態(tài)”的概念進(jìn)行了系統(tǒng)整理?；趯ⅰ?個(gè)躁狂關(guān)鍵癥狀替換成≥1個(gè)抑郁關(guān)鍵癥狀(情感、思維、行為特征)，將混合狀態(tài)分為6個(gè)不同的亞類型。自那時(shí)以來，Kraepelin和Weygandt對(duì)混合狀態(tài)的廣義定義一直在縮小，現(xiàn)在已歸類于DSM-Ⅳ-TR[1]。

在DSM-Ⅳ中，混合狀態(tài)僅限于滿足嚴(yán)重抑郁和躁狂的全部綜合征標(biāo)準(zhǔn)的患者。這種方法被批評(píng)為過于狹窄，因?yàn)樵S多抑郁發(fā)作的患者在臨床上經(jīng)歷了顯著的躁狂癥狀，而這些癥狀不符合DSM-Ⅳ對(duì)躁狂的定義[2]。ICD-10對(duì)于混合狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)同DSM-Ⅳ類似。它要求躁狂和抑郁癥狀在2周內(nèi)的大部分時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)突出，包括同時(shí)出現(xiàn)輕躁狂、躁狂和抑郁癥狀，或快速變化(后者邏輯上不包括“混合”極性狀態(tài))。

DSM-Ⅳ對(duì)混合發(fā)作的狹義定義在DSM-5中得到了擴(kuò)展，因此經(jīng)歷“閾下”癥狀水平的重性抑郁障礙(MDD)患者將符合混合亞型的標(biāo)準(zhǔn)。DSM-5的出版在一定程度上反映了MDD、雙相抑郁和躁狂/輕躁狂混合特征指標(biāo)是一種連續(xù)性概念的回歸。這種更多維的分類代表了DSM-Ⅳ-TR的一個(gè)變化。DSM-5將混合特征定義為至少有3種相反的、不重疊的癥狀。如果滿足躁狂或輕躁狂發(fā)作的全部標(biāo)準(zhǔn)，并且在當(dāng)前或最近發(fā)作的大多數(shù)天中至少出現(xiàn)以下3種癥狀，則將診斷為輕躁狂或躁狂發(fā)作伴混合特征：煩躁不安/情緒低落，興趣或愉悅感減少，精神運(yùn)動(dòng)遲緩，疲倦/精力缺失，無價(jià)值/不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)疚，死亡的念頭。相反，如果滿足MDD發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)，并且滿足以下3個(gè)或多個(gè)條件，則符合抑郁發(fā)作伴混合特征：高漲的心境，膨脹的自尊，健談，思想飛揚(yáng)，精力充沛，目標(biāo)導(dǎo)向的活動(dòng)增加，對(duì)睡眠的需求減少以及過度參與極有可能產(chǎn)生不良后果的活動(dòng)[3]。與單相MDD發(fā)作相關(guān)的混合特征，已被發(fā)現(xiàn)是發(fā)展成雙相Ⅰ型障礙或雙相Ⅱ型障礙的一個(gè)明顯風(fēng)險(xiǎn)因素。見表1。

表1 混合狀態(tài)在ICD-10、DSM-Ⅳ/DSM-Ⅳ-TR、DSM-5中的診斷要點(diǎn)

2 流行病學(xué)

隨著混合狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，其流行病學(xué)特征自然而然地發(fā)生了變化。根據(jù)DSM-Ⅳ定義標(biāo)準(zhǔn)，其患病率范圍估計(jì)從11%到78%不等[3]。一些歐洲研究采用ICD分類標(biāo)準(zhǔn)，與DSM標(biāo)準(zhǔn)并不相同。這里有兩項(xiàng)研究調(diào)查，一項(xiàng)使用ICD-10和DSM-Ⅳ的標(biāo)準(zhǔn)診斷，混合狀態(tài)終生患病率分別為7%和28%[4]；另一項(xiàng)使用ICD-10和DSM-Ⅳ-TR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，混合狀態(tài)終生患病率分別為9%和13%[5]。兩者存在明顯的差異，但是從中還是可以看出ICD-10的診斷標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格。再來看DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)將“混合發(fā)作”調(diào)整為“伴混合特征”后的流行病學(xué)變化。韓國(guó)學(xué)者將331名使用DSM-Ⅳ-TR診斷的雙相障礙患者(其中混合發(fā)作為6%)進(jìn)行DSM-5再診斷后發(fā)現(xiàn)，伴混合特征的患病率為19.6%(15.7%為躁狂/輕躁狂伴混合特征，3.9%為抑郁伴混合特征)[6]。通過對(duì)850余例心境障礙患者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)34%的雙相障礙Ⅰ型抑郁患者、33.8%的雙相Ⅱ型抑郁患者和26%的單極性MDD患者符合混合特征的標(biāo)準(zhǔn)。雙相障礙Ⅰ型患者和Ⅱ型患者在躁狂或輕躁狂發(fā)作期間，滿足抑郁伴隨混合特征的比例分別為20.4%和5.1%[7]。目前的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了“混合特征”在雙相抑郁和輕躁狂(兩者都有35%)比單極抑郁(24%)更常見[8]。人群研究[9]顯示，混合躁狂發(fā)作的報(bào)道發(fā)病率因研究人群和使用的定義而有很大的不同，范圍從<20%到接近70%。

總之，雙相障礙混合狀態(tài)是一個(gè)非常不確定的結(jié)構(gòu)，有許多相互沖突的定義。分類定義的變化顯然導(dǎo)致了所報(bào)道的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的大變異。

3 生物學(xué)特征

伴有混合狀態(tài)癥狀的患者比不伴有混合狀態(tài)的患者更容易:①有其他混合的發(fā)作癥狀;②有更高的激越和易激惹評(píng)分;③有更多的藥物濫用;④進(jìn)入混合發(fā)作;⑤有更多的自殺企圖和更高的自殺評(píng)分;⑥由抑郁診斷修正為雙相障礙診斷;⑦當(dāng)抑郁發(fā)作時(shí)有較高的輕躁狂得分或當(dāng)輕躁狂發(fā)作時(shí)有較高的抑郁得分;⑧未婚或與子女和兄弟姐妹分居;⑨被診斷為雙相障礙多于重度抑郁發(fā)作;⑩失業(yè);直系親屬有雙相障礙，自殺和離婚;女性;發(fā)病年齡較小[10]。

相關(guān)研究[11]顯示與非混合狀態(tài)相比，混合狀態(tài)的特征是中央和外周單胺水平升高，下丘腦-垂體-腎上腺軸的變化更大，炎癥反應(yīng)增加，晝夜節(jié)律障礙更大。此外，混合狀態(tài)下病理生理變化的幅度超過了與非混合狀態(tài)躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作相關(guān)的病理生理變化，表明過度活躍和過度興奮是混合狀態(tài)的核心特征。腦影像學(xué)研究[12]表明，雙相障礙癥狀學(xué)與大腦優(yōu)勢(shì)半球異常相關(guān)，提示優(yōu)先出現(xiàn)右腹側(cè)額葉和邊緣區(qū)的神經(jīng)功能異?？赡苁且钟舫煞值幕A(chǔ)，左側(cè)相似區(qū)域異常與躁狂成分相關(guān)。識(shí)別異常腦功能的出現(xiàn)可能部分解釋混合癥狀的出現(xiàn)。

混合狀態(tài)的總體病情嚴(yán)重程度顯著高于躁狂或抑郁發(fā)作，整體癥狀的嚴(yán)重程度也與伴隨的混合特征的癥狀條目數(shù)量增加有關(guān)[3]。相當(dāng)比例的雙相障礙患者每天都經(jīng)歷亞綜合征水平癥狀，這與功能受損、住院風(fēng)險(xiǎn)增加、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高和共病物質(zhì)使用障礙有關(guān)。研究[13]表明混合癥狀與易怒和壓力之間以及易怒與生活質(zhì)量和功能之間有相關(guān)性。而混合心境與生活質(zhì)量和功能之間卻沒有關(guān)聯(lián)。這也提示我們混合狀態(tài)癥狀的復(fù)雜性，單純地通過總體癥狀去對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估存在許多問題。

4 臨床特征及爭(zhēng)議

以上對(duì)混合狀態(tài)的由來、定義的變化等作了一些概述，其中DSM-5所提出的“伴混合特征”是變化最大的，但是DSM-5提出的癥狀列表卻受到了廣泛的批評(píng)[14]。如抑郁發(fā)作伴混合特征的患者在抑郁發(fā)作的同時(shí)，出現(xiàn)心境高漲、自我膨脹或主觀感受到思維奔逸或精力旺盛、活動(dòng)增多。在同一時(shí)段內(nèi)不太可能同時(shí)出現(xiàn)這些相反的極性癥狀，只可能是先后出現(xiàn)，那么時(shí)間間隔的長(zhǎng)短到底是多久？同樣的情況也出現(xiàn)在輕躁狂或躁狂發(fā)作伴混合特征的患者當(dāng)中，躁狂的時(shí)候出現(xiàn)抑郁心境、幾乎每天都有精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、疲勞或精力不足也不太可能在同一時(shí)間橫斷面出現(xiàn)。那么隨之而來的問題是，在相對(duì)短暫的不同時(shí)段里出現(xiàn)完全相反的癥狀，這種混合特征表現(xiàn)可以視為一種特殊形式的“極快速循環(huán)型”或“超快速循環(huán)型”，或者說短暫的時(shí)間內(nèi)交替出現(xiàn)這種特殊形式的“極快速循環(huán)型”或“超快速循環(huán)型”就是混合狀態(tài)[15]。

兩種完全相反的癥狀混雜在一起，不是兩種相反癥狀的簡(jiǎn)單組合，癥狀之間的相互修飾，會(huì)產(chǎn)生很多新的癥狀。這些癥狀可能難以用躁狂綜合征或抑郁綜合征來概括，如易激惹、沖動(dòng)、精神病性癥狀等。

DSM-5的指標(biāo)包括混合性抑郁癥患者中罕見的癥狀(如情緒高漲和夸大)，但排除了這一患者群體中經(jīng)常報(bào)道的癥狀(如易激惹、激越、沖動(dòng)自傷、精神病性癥狀、精神運(yùn)動(dòng)性不安和注意力分散)，表現(xiàn)在情感、思維、認(rèn)知、行為等的沖突和不穩(wěn)定，而這些癥狀才是臨床雙相障礙混合狀態(tài)患者更典型的臨床表現(xiàn)[16-17]。同樣，在存在精神病性特征、知覺和運(yùn)動(dòng)障礙或陰性癥狀的情況下，躁狂和抑郁發(fā)作可能很難出現(xiàn)，因?yàn)榛颊呖赡鼙徽`診為精神分裂癥和其他相關(guān)精神病[18-19]。

另外，如何與焦慮性抑郁癥和邊緣性人格障礙的混合狀態(tài)進(jìn)行鑒別也非常復(fù)雜，它們既是一種邊界障礙，也是一種共病，并以煩躁不安作為一般表現(xiàn)。不是所有的患者都有典型的混合表現(xiàn)，通常沒有躁狂和/或抑郁特征是最主要的癥狀[20]。

因此，在目前臨床使用此類診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，仍需要辯證地看待其合理性及有效性，診斷條目的增加是帶來了量變，但是否帶來了質(zhì)變，目前還是諸多學(xué)者討論的重點(diǎn)。

5 臨床評(píng)估

診斷混合狀態(tài)時(shí)要注意的癥狀有[21]：①重疊的抑郁心境和易怒；②有躁動(dòng)不安、易怒、攻擊性和沖動(dòng);③明顯的內(nèi)臟和肌肉緊張、胃炎、結(jié)腸炎、頭痛或其他軀體癥狀(例如濕疹或牛皮癬的增多);④共病焦慮障礙(驚恐發(fā)作，廣泛性焦慮障礙，社交恐怖癥，強(qiáng)迫癥)；⑤失眠(主要是碎片睡眠和/或睡眠質(zhì)量差);⑥進(jìn)食障礙;⑦絕望感和自殺觀念;⑧性欲減退或增強(qiáng)；⑨藥物濫用(酒精和/或藥物);⑩反社會(huì)行為。

表2 G.T.混合狀態(tài)評(píng)估量表

臨床實(shí)用DSM-5抑郁混合特征量表中文版(CUDOS-M-C)是在CUDOS基礎(chǔ)上進(jìn)行了項(xiàng)目增減，糅合了典型輕躁狂/躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作癥狀評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)計(jì)的修訂量表；是用于抑郁障礙患者預(yù)后評(píng)估上的自評(píng)量表，具有18個(gè)評(píng)定項(xiàng)目，修訂后的CUDOS-M量表僅有13個(gè)[2]。CUDOS-M主要補(bǔ)充：考慮年齡在18～20周歲。如果你的年齡在此范圍外的，請(qǐng)回答實(shí)際年齡。如果你的年齡在此范圍內(nèi)的，請(qǐng)?jiān)谝韵氯齻€(gè)選項(xiàng)中選擇一項(xiàng)。一個(gè)性格開朗，極度活躍的人？ 或 一個(gè)總是緊張易怒的人?或 一個(gè)人總是傾向于沉默，孤獨(dú)和憂郁，并有焦慮跡象(驚恐，人際關(guān)系緊張，幽閉恐懼癥)的人？得分:補(bǔ)充說明增加對(duì)人格氣質(zhì)的關(guān)注；至少有兩項(xiàng)回答是既符合混合狀態(tài)診斷；如果一個(gè)月內(nèi)有一半時(shí)間出現(xiàn)，1、2、3、4、8、9、10、11項(xiàng)中分?jǐn)?shù)加倍；輕中度混合狀態(tài)：2～6分；中度混合狀態(tài)：7～12分;重度混合狀態(tài)：13～19分用于抑郁發(fā)作混合狀態(tài)的評(píng)估篩查，需要注意的是其輕躁狂發(fā)作患者評(píng)分顯著高于抑郁發(fā)作患者，雙相抑郁患者的評(píng)分顯著高于MDD患者[24]。CUDOS的問題可能還在于簡(jiǎn)單地認(rèn)為兩種癥狀在一起就是混合狀態(tài)，這就必然會(huì)導(dǎo)致對(duì)混合特征的錯(cuò)誤理解，即使做出的結(jié)果那么誘人，但可能反映的不是臨床所期望的結(jié)果，見表3。

表3 臨床實(shí)用DSM-5抑郁混合特征量表(CUDOS-M)

除了以上兩份量表，還有簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談(MINI)、雙相混合特征量表(SMBD)。一些躁狂/輕躁狂或抑郁癥狀評(píng)估量表普遍獲得臨床醫(yī)師的認(rèn)可，包括Young躁狂量表(YMRS)、Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)、輕躁狂訪談指南(HIG)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表(MADRS)以及雙極性指數(shù)量表(BPx)等他評(píng)量表，以及32項(xiàng)輕躁狂癥狀清單(HCL-32)、心境障礙問卷(MDQ)、雙相譜系診斷量表(BSDS)等自評(píng)量表。其中，MDQ、HCL-32和BSDS均完成了中文版信效度測(cè)評(píng)，有良好的臨床應(yīng)用性，可作為常用篩查工具。

6 治療方案

混合狀態(tài)的特殊性意味著其治療選擇的復(fù)雜性，首先了解一下國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南的意見并進(jìn)行對(duì)比。目前國(guó)內(nèi)外僅有一份針對(duì)雙相障礙混合狀態(tài)的指南，為中國(guó)2018年《雙相障礙伴混合特征臨床診治指導(dǎo)建議》[25]，見表4，見表5。和世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)《2018年關(guān)于混合狀態(tài)的治療指南》[9]，見圖1。

表4 躁狂/輕躁狂發(fā)作伴混合特征藥物治療建議

表5 抑郁發(fā)作伴混合特征藥物治療建議

圖1 常用藥物治療混合發(fā)作的推薦等級(jí)

中國(guó)的專家意見對(duì)治療推薦分類相對(duì)簡(jiǎn)單，它將藥物治療和非藥物治療進(jìn)行分別描述，并單獨(dú)指出非藥物治療是作為添加或輔助治療，包括物理治療[電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療]和心理治療(無足夠證據(jù))。藥物治療的關(guān)鍵還是在于心境穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的使用，無論是躁狂/輕躁狂發(fā)作伴混合特征還是抑郁發(fā)作伴混合特征，丙戊酸鈉和鋰鹽都是首選推薦，而抗抑郁藥都是不推薦使用。

WFSBP指南采用的大部分隨機(jī)對(duì)照研究使用的是DSM-Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此仍使用混合發(fā)作作為表述。綜合指南的推薦：奧氮平/奧氮平+丙戊酸鈉，阿立哌唑、帕利哌酮、喹硫平+心境穩(wěn)定劑對(duì)躁狂混合發(fā)作急性期治療有效，推薦等級(jí)在2、3級(jí)；而抑郁混合發(fā)作急性期治療證據(jù)有限，魯拉西酮+一般常規(guī)治療作為3級(jí)推薦。丙戊酸鈉可預(yù)防混合發(fā)作的出現(xiàn)，推薦等級(jí)3級(jí)；而喹硫平+心境穩(wěn)定劑可以作為躁狂/抑郁在此發(fā)作的預(yù)防用藥，推薦等級(jí)2級(jí)?？v觀整個(gè)周期的治療，在心境穩(wěn)定劑中，丙戊酸鈉的療效要優(yōu)于鋰鹽，且在各個(gè)階段都適宜使用，奧氮平和喹硫平作為抗精神病藥也是單用和聯(lián)合使用的較優(yōu)選擇。

7 總結(jié)

雙相障礙混合狀態(tài)并不是一個(gè)最新提出的概念，但是它真正走入臨床精神科醫(yī)師視野是在Kraepelin時(shí)期。從最初使用“混合發(fā)作”來定義以來，其納入標(biāo)準(zhǔn)就一直在發(fā)生變化，體現(xiàn)了其疾病的復(fù)雜性，臨床醫(yī)師的臨床診斷治療過程中不斷遇到各種困擾，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)一改再改，到后來DSM系統(tǒng)直接打破原來的框架，改為使用“伴混合特征”來進(jìn)行區(qū)分，使其流行病學(xué)范圍大大增加。但隨之而來的問題是，這樣的改動(dòng)，到底對(duì)于精神科醫(yī)師或患者有沒有更多的幫助，仍存在諸多爭(zhēng)議。表面上看，DSM-5的改動(dòng)是基于若要求同時(shí)滿足輕躁狂/躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為混合發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)，這樣的定義太過嚴(yán)苛教條。因此調(diào)整為滿足一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴隨數(shù)條相反發(fā)作相癥狀就能夠診斷為混合狀態(tài)，但是這樣的納入標(biāo)準(zhǔn)同樣過于理想化，存在矛盾的地方。

正如前面所說，患者可以在1 d內(nèi)或數(shù)小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)極性癥狀的轉(zhuǎn)換，兩種癥狀在大部分時(shí)間里都很突出。這樣患者在進(jìn)行癥狀描述時(shí)就非常容易表述為同時(shí)出現(xiàn)躁狂/輕躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作，但很明顯有部分癥狀(如心境低落和心境高漲，精神運(yùn)動(dòng)性遲滯和思維奔逸、興趣減退和活動(dòng)增多)是不可能在同一時(shí)間存在的。 這樣就導(dǎo)致了鑒別診斷的難度增加，尤其是與邊緣性人格障礙、焦慮性抑郁癥、伴有情感問題的精神分裂癥，癥狀不典型、癥狀涵蓋范圍大、癥狀的交替出現(xiàn)都會(huì)導(dǎo)致誤診漏診；導(dǎo)致了指導(dǎo)藥物使用的難度增加。雖然說國(guó)內(nèi)外出了相關(guān)指南和專家共識(shí)，但其與原先雙相障礙躁狂/輕躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作的指導(dǎo)意見并無太大差異，心境穩(wěn)定劑優(yōu)先推薦使用丙戊酸鈉，再是鋰鹽、奧卡西平；抗精神病藥推薦奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、阿塞那平、魯拉西酮；對(duì)有嚴(yán)重自殺傾向和行為的建議使用ECT聯(lián)合治療[9,25-26]?？傮w的治療方案仍是依據(jù)當(dāng)前的癥狀表現(xiàn)程度來決定的，調(diào)整幅度大，需要定時(shí)監(jiān)測(cè)。目前已有的研究對(duì)于患者的納入標(biāo)準(zhǔn)制訂首先就是一個(gè)難題，導(dǎo)致相關(guān)證據(jù)等級(jí)都不高，存在異質(zhì)性。

所以需要辯證地思考雙相障礙混合狀態(tài)這一特殊的疾病狀態(tài)，該如何選擇適當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)，能否制定效度和信度都較高的評(píng)估量表，能否再從生物學(xué)的角度尋找更多明確指標(biāo)或相關(guān)檢查進(jìn)行支持，然后我們才能更細(xì)致地進(jìn)行治療上的追蹤研究。