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        免疫治療橋接二次非血緣外周血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血一例

        2021-08-20 20:55:04闕麗萍徐宏貴詹麗萍李欣瑜方建培黃紹良黃科
        新醫(yī)學(xué) 2021年8期
        關(guān)鍵詞:血緣供者移植術(shù)

        闕麗萍?徐宏貴?詹麗萍?李欣瑜?方建培?黃紹良?黃科

        【摘要】造血干細(xì)胞移植是目前唯一能治愈重型β地中海貧血的方法,但移植難度大,移植失敗后再次移植風(fēng)險(xiǎn)更大,如何改進(jìn)預(yù)處理方案提高移植成功率尚無定論,該文報(bào)道了1例接受非血緣HLA全相合供者造血干細(xì)胞移植術(shù)后發(fā)生原發(fā)排斥并接受二次移植成功患兒。該例患兒被確診為Pesaron分度Ⅲ度的重型β地中海貧血,首次接受非血緣HLA全相合供者造血干細(xì)胞移植術(shù),移植失敗,原發(fā)排斥,自身造血恢復(fù)后1年再次接受另一非血緣HLA全相合供者外周血干細(xì)胞移植術(shù)。二次移植前30 d予氟達(dá)拉濱聯(lián)合地塞米松免疫抑制治療,調(diào)整預(yù)處理方案,并輸注骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)植入。二次移植后患兒獲得穩(wěn)定植入,完全脫離輸血狀態(tài)至35個(gè)月,發(fā)生肺炎1次,無其他并發(fā)癥。該例治療結(jié)果提示,移植前予氟達(dá)拉濱聯(lián)合地塞米松抑制受者T淋巴細(xì)胞功能可促進(jìn)植入。減低強(qiáng)度預(yù)處理方案,輔助輸注骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)造血重建,可以克服非血緣外周血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血的原發(fā)排斥,促進(jìn)二次移植成功。

        【關(guān)鍵詞】地中海貧血;免疫治療;造血干細(xì)胞移植;二次移植

        Immunotherapy bridging secondary unrelated peripheral blood stem cell transplantation for severe thalassaemia: a case report and literature review Que Liping, Xu Honggui, Zhan Liping, Li Xinyu, Fang Jianpei, Huang Shaoliang, Huang Ke. Department of Pediatrics, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, China

        Corresponding author, Huang Ke, E-mail:hke@mail. sysu. edu. cn

        【Abstract】Currently, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only approach to treat severe β-thalassemia. Nevertheless, this technology is highly challenging, and the risk of second transplantation is even higher after the failure of the first transplantation. How to improve the success rate of transplantation by modifying the pretreatment regime remains elusive. Here, we reported 1 child who successfully underwent the second HSCT after the failure of the first unrelated HSCT from a HLA-matched donor due to primary rejection. The child was diagnosed with severe β-thalassemia, and untreated after the first unrelated HSCT from a HLA-matched donor due to primary rejection. At 1 year after the recovery of hematopoietic reconstitution, the second unrelated HSCT from another HLA-matched donor was performed. At preoperative 30 d, fludarabine combined with dexamethasone was given as the immunosuppressive therapy, the pretreatment regime was adjusted, and bone marrow mesenchymal stem cells were infused to promote the engraftment. After the second HSCT, the child achieved stable engraftment. From complete recovery of hematopoietic reconstitution until postoperative 35 months, the patient developed pneumonia once without other complications. This case prompts that suppressing T lymphocyte function of the recipients by fludarabine combined with dexamethasone before transplantation can promote the engraftment. Lowering the intensity of pretreatment regime and adjuvant infusion of bone marrow mesenchymal stem cells can promote hematopoietic reconstitution, resolve the primary rejection of unrelated HSCT from a HLA-matched donor and enhance the success of second HSCT.

        【Key words】Thalassemia;Immunotherapy;Hematopoietic stem cell transplantation;

        Second transplantation

        造血干細(xì)胞移植是目前唯一能治愈重型β地中海貧血的方法。地中海貧血雖不是惡性腫瘤性疾病,但其移植治療難度大,尤其是Pesaron分度Ⅲ度患者,移植失敗率高[1-3]。移植失敗后再次選擇移植,風(fēng)險(xiǎn)更大,如何改進(jìn)預(yù)處理方案促進(jìn)植入,目前尚無統(tǒng)一方法?,F(xiàn)報(bào)道本中心收治的1例Pesaron分度Ⅲ度患兒,其在接受非血緣HLA全相合供者造血干細(xì)胞移植術(shù)后發(fā)生原發(fā)排斥的基礎(chǔ)上接受二次非血緣全相合造血干細(xì)胞移植術(shù),最后移植成功。

        病例資料

        一、主訴及檢查

        患兒女,8歲,出生后7月余時(shí)因“呼吸道感染”行血常規(guī)檢查提示貧血,地中海貧血基因檢測(cè)提示為β41-42/β654雙重雜合子,診斷為重型β地中海貧血,予規(guī)律輸血及祛鐵治療。于2016年9月20日因“重型β地中海貧血,擬行造血干細(xì)胞移植術(shù)”入我院。入院體格檢查:心音有力,肝臟肋下2 cm,質(zhì)中,界清。入院實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:白細(xì)胞 3.86×109/L,血紅蛋白110 g/L(輸血后),血小板 240×109/L。移植前血清鐵蛋白2380 ng/dl。移植前心臟磁共振T2-mapping檢查示心臟鐵含量未見異常,肝臟磁共振T2-mapping檢查示中度鐵沉積。造血干細(xì)胞移植術(shù)前肝臟活組織檢查(活檢)示肝細(xì)胞內(nèi)大量含鐵血黃素沉著(Ⅲ級(jí),受累細(xì)胞約占75%)、匯管區(qū)纖維化(Ⅰ期),提示肝臟細(xì)胞大量含鐵血黃素沉著。

        二、治 療

        于中華骨髓庫(kù)找到HLA配型-A、B、C、DRB1、DQB1高分辨10個(gè)位點(diǎn)全相合,同性別不同血型的非血緣供者,見表1。預(yù)處理方案:白消安(12.8 mg/kg,移植前9 d ~ 移植前6 d)+環(huán)磷酰胺(180 mg/kg,移植前5 d ~ 移植前2 d)+兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(11.25 mg/kg,移植前5 d ~?移植前2 d)+氟達(dá)拉濱(150 mg/m2,移植前7 d?~ 移植前3 d)。采用環(huán)孢素3 mg/kg、小劑量短療程甲氨蝶呤(MTX)預(yù)防急性移植物抗宿主?。℅VHD);前列地爾、肝素鈉、熊去氧膽酸預(yù)防肝靜脈阻塞性疾病(VOD)?;純河?016年9月27日接受非血緣外周血干細(xì)胞回輸,輸注供者細(xì)胞數(shù)為:有核細(xì)胞16×108/kg,CD34+ 4×106/kg(0.25%)。移植第19日中性粒細(xì)胞(ANC) > 0.5×109/L。移植后第27日地貧基因檢測(cè)提示β41-42/β654雙重雜合子。移植后第29日采用PCR-短串聯(lián)重復(fù)序列分析(PCR-STR)檢測(cè)患兒外周血供體和受體的短片段核苷酸重復(fù)序列,結(jié)果提示供者干細(xì)胞未植入,移植失敗,患兒發(fā)生原發(fā)排斥,自身造血恢復(fù)。

        再次于中華骨髓庫(kù)找到HLA配型-A、B、C、DRB1、DQB1高分辨10個(gè)位點(diǎn)全相合,不同性別同血型非血緣供者,見表1。擬于一次移植后1年再行二次移植,二次移植前予氟達(dá)拉濱(40?mg/m2,移植前40 d ~ 移植前36 d)+地塞米松(25 mg/m2,移植前40 d ~ 移植前36 d)免疫抑制治療。預(yù)處理方案調(diào)整為:白消安(12.8 mg/kg,移植前9 d ~ 移植前6 d)+環(huán)磷酰胺(160 mg/kg,移植前5 d ~ 移植前2 d)+兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(7.5 mg/kg,移植前5 d ~ 移植前2 d)+氟達(dá)拉濱(150 mg/m2,移植前7 d ~ 移植前3 d)?;純河?018年1月15日接受第2次非血緣外周血干細(xì)胞回輸,輸注供者細(xì)胞:有核細(xì)胞13×108/kg,CD34+ 16×106/kg(1.26%),并于當(dāng)日及第8日各輸注骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC,我院生物治療中心提供)1×107/kg。采用環(huán)孢素3 mg/kg、嗎替麥考酚酯10 mg/kg、小劑量短療程MTX預(yù)防GVHD;前列地爾、肝素鈉、熊去氧膽酸膠囊預(yù)防VOD。

        三、轉(zhuǎn)歸及并發(fā)癥

        1.植入情況

        二次移植后第12日血小板 > 20×109/L,提示血小板植活;移植術(shù)后第13日ANC > 0.5×109/L,

        提示ANC植活;移植術(shù)后第13日血紅蛋白

        > 80 g/L,完全脫離紅細(xì)胞輸注治療。移植術(shù)后第15日地中海貧血基因檢測(cè)提示未檢測(cè)到突變基因。移植術(shù)后第28日熒光原位雜交檢測(cè)提示供者細(xì)胞100%,提示供者細(xì)胞完全植入,植入成功。

        2. GVHD

        移植術(shù)后第17日患兒出現(xiàn)Ⅰ度急性GVHD (皮膚2級(jí)),予甲潑尼龍1 mg/kg治療,3 d后患兒皮疹消退。移植術(shù)后第24日出現(xiàn)膀胱GVHD,調(diào)整環(huán)孢素為他克莫司抗GVHD,情況好轉(zhuǎn)。

        3. 感 染

        二次移植后2個(gè)月患兒發(fā)生1次嚴(yán)重肺炎,經(jīng)抗感染治療后痊愈,無其他并發(fā)癥。

        4.其他隨訪情況

        隨訪患兒至2020年12月15日,定期監(jiān)測(cè)嵌合率均提示完全供者細(xì)胞植入,患兒脫離紅細(xì)胞輸注無病存活已35個(gè)月。移植術(shù)后1年停免疫抑制劑至今,患兒無發(fā)生慢性GVHD,生活質(zhì)量明顯改善。

        討論

        造血干細(xì)胞移植是目前唯一能治愈重型β地中海貧血的方法。由于大量輸血、骨髓增殖極其旺盛,免疫功能完善及臟器鐵沉積,預(yù)處理難度大,尤其是Ⅲ度重型β地中海貧血,預(yù)處理強(qiáng)度過強(qiáng)易導(dǎo)致肝臟VOD及心臟衰竭,故重型地中海貧血造血干細(xì)胞移植后排斥率高,約為10% ~ 20%[1-5]。既往研究提示移植前45 d開始口服羥基脲 30 mg/(kg·d)及巰嘌呤 3 mg/(kg·d)抑制骨髓增生可促進(jìn)植入[6]。Anurathapan等[7-8]對(duì)Ⅲ度極重型β地中海貧血患者(22例)移植前使用1 ~ 2個(gè)療程的地塞米松[25 mg/(m2·d),5 d]+氟達(dá)拉濱 [40 mg/(m2·d),5 d]免疫抑制治療,采用減低預(yù)處理方案的造血干細(xì)胞移植術(shù),患者脫離地中海貧血狀態(tài)5年生存率達(dá)93%(95%CI 64.7% ~ 97.3%),未增加移植后并發(fā)癥的發(fā)生率。隨即他們將移植前免疫抑制治療用于接受半相合造血干細(xì)胞移植的血紅蛋白病患者中,2年總生存率及無病生存率分別高達(dá)95%、94%,獲得較滿意療效,移植前免疫抑制治療預(yù)制受者T淋巴細(xì)胞功能可以促進(jìn)植入[9]。本例患兒第1次移植出現(xiàn)原發(fā)排斥,二次移植的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,為保護(hù)各臟器功能需在一定范圍內(nèi)減低預(yù)處理方案強(qiáng)度。為促進(jìn)植入,借鑒上述Anurathapan等的研究方案,本中心于二次移植前對(duì)患兒使用1個(gè)療程的地塞米松+氟達(dá)拉濱免疫抑制方案,同時(shí)減低預(yù)處理方案中環(huán)磷酰胺及兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白劑量,結(jié)果顯示患兒二次移植過程順利,造血干細(xì)胞成功植活,目前已脫離紅細(xì)胞輸注35個(gè)月,無發(fā)生慢性GVHD。該成功案例為本中心即將開展的替代供體(臍血)移植提供了新的思路。

        MSC是來源于發(fā)育早期中胚層的一類多能干細(xì)胞,是造血微環(huán)境的主要細(xì)胞成分。MSC能分化為成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,提供造血所需的成分,改善骨髓造血微環(huán)境,從而促進(jìn)造血干細(xì)胞的植入[10]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中,MSC能促進(jìn)造血干細(xì)胞植入,誘導(dǎo)免疫耐受,減少GVHD的發(fā)生和降低GVHD的嚴(yán)重程度[10-11]。本中心在大鼠骨髓移植模型中的研究也提示,MSC能促進(jìn)造血恢復(fù),降低GVHD的發(fā)生率[12]。目前造血干細(xì)胞移植聯(lián)合MSC輸注主要用于血液惡性疾病,近期有研究者也將其用于重型再生障礙性貧血的治療,獲得令人鼓舞的療效[10]。但暫無地中海貧血造血干細(xì)胞移植聯(lián)合MSC輸注的報(bào)道。為改善骨髓造血微環(huán)境,促進(jìn)造血干細(xì)胞植入,降低GVHD發(fā)生率,本例患兒分別于造血干細(xì)胞回輸前及移植術(shù)后第8日接受了骨髓MSC輸注治療。

        以“地中海貧血”“二次”“移植”為關(guān)鍵詞檢索維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)及CNKI從建庫(kù)至2020年9月收錄的文獻(xiàn),共檢索到2篇相關(guān)文獻(xiàn),郝文革等[13]報(bào)道2例地中海貧血移植失敗后二次移植患兒,均選擇父母為供體,1例二次移植成功,1例失敗。馮曉勤等[14]報(bào)道1例地中海貧血移植失敗后二次移植者,選擇不同供者非血緣外周血干細(xì)胞移植成功。但上述2篇報(bào)道中的預(yù)處理方案均包括全身放射治療及馬法蘭,而馬法蘭在國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市,難以購(gòu)買,且價(jià)格昂貴。以“thalassemia” “second”“transplantation”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2020年9月收錄的文獻(xiàn),共檢索到3篇相關(guān)文獻(xiàn)[15-17]。這3篇文獻(xiàn)中二次移植供者均為初次移植相同供者,其中Korula等[15]報(bào)道的29例地中海貧血初次移植失敗后再接受二次移植的患兒均采用含全身放射治療或塞替哌預(yù)處理方案,結(jié)果顯示,14例患兒移植成功脫離紅細(xì)胞輸注治療,14例死亡,1例移植失敗。

        本例患兒為Ⅲ度重型β地中海貧血,移植風(fēng)險(xiǎn)高。使用氟達(dá)拉濱+白消安+環(huán)磷酰胺+兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白預(yù)處理方案,第1次造血干細(xì)胞未能植入,自身造血恢復(fù),第1次移植失敗考慮與患兒年齡偏大、長(zhǎng)期接受輸血、骨髓處于極度旺盛的造血狀態(tài)有關(guān)。1年后行二次非血緣全相合造血干細(xì)胞移植有極高的排斥風(fēng)險(xiǎn)。為促進(jìn)二次移植造血干細(xì)胞植入,在二次移植前使用了1個(gè)療程的氟達(dá)拉濱+地塞米松抑制受者T淋巴細(xì)胞功能,為植入提供機(jī)會(huì)。同時(shí)減低預(yù)處理方案,并于輸注造血干細(xì)胞后輸注骨髓MSC,促進(jìn)造血恢復(fù)并降低GVHD發(fā)生率。該患兒移植術(shù)后第12日血小板、ANC、紅細(xì)胞相繼植活,未出現(xiàn)嚴(yán)重的GVHD,目前已無病生存35個(gè)月。提示調(diào)整預(yù)處理方案,免疫抑制治療橋接減低預(yù)處理方案的二次非血緣造血干細(xì)胞移植用于移植失敗的Ⅲ度重型β地中海貧血是可行的,但仍需要積累更多經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,MSC輸注時(shí)機(jī)、劑量、給藥途徑、頻率均有待大樣本量、長(zhǎng)期、隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

        參 考 文 獻(xiàn)

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        (收稿日期:2021-02-18)

        (本文編輯:洪悅民)

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