梁蓉蓉?黃花榮

【摘要】哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸道炎癥性疾病之一，嚴(yán)重影響兒童的生活質(zhì)量。然而目前關(guān)于兒童哮喘缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對哮喘的過度診斷和診斷不足十分常見。因此，正確且早期識別兒童哮喘對于提高哮喘控制水平、改善預(yù)后顯得至關(guān)重要。2021年4月，歐洲呼吸學(xué)會（ERS）發(fā)布了5 ～ 16歲兒童哮喘診斷的臨床實(shí)踐指南，該指南主要針對5 ～ 16歲兒童哮喘的診斷問題提供循證證據(jù)及指導(dǎo)建議，現(xiàn)就該指南制定方法、診斷要點(diǎn)及推薦等作一淺析。

【關(guān)鍵詞】哮喘;兒童;指南;診斷

Interpretation of the 2021 “European Respiratory Society clinical practice guidelines for the diagnosis of asthma in children aged 5-16 years” Liang Rongrong， Huang Huarong. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Huang Huarong， E-mail： huanghr@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Bronchial asthma is one of the most common chronic airway inflammatory diseases in children， which seriously affects their quality of life. However， there has been no diagnostic gold standard for pediatric asthma. Consequently， both over-， and under-diagnosis of asthma are frequent in children. Therefore， correct and early identification of pediatric asthma plays a significant role in improving the control level and enhancing the clinical prognosis. In April， 2021， the European Respiratory Society issued the “European Respiratory Society clinical practice guidelines for the diagnosis of asthma in children aged 5-16 years”， which provides evidence-based reference and clinical practice recommendations for the diagnosis of asthma in children aged 5 to 16 years. This article aims to interpret the method， key points and recommendations of this guideline.

【Key words】Asthma;Child;Guideline;Diagnosis

哮喘是一種全球性影響人類生活質(zhì)量的慢性、難治性疾病，這種慢性炎癥主要與氣道的高反應(yīng)性、可逆性的氣流受限有關(guān)，從而引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀。近年來，哮喘的發(fā)病率逐年升高，在歐洲聯(lián)盟國家有550萬兒童罹患哮喘[1-2]。在中國，有半數(shù)哮喘患者在兒童期發(fā)病[3-4]。值得注意的是，由于5 ～ 16歲這個(gè)年齡段兒童的呼吸道癥狀缺乏特異性，可能是由呼吸道病毒感染引起，也可能是因病程遷延而出現(xiàn)類似哮喘的臨床癥狀，由此導(dǎo)致過度診斷及腎上腺皮質(zhì)激素（激素）的濫用，令患兒及家屬承擔(dān)了不必要的費(fèi)用和不良反應(yīng)[5-6]。在中國，尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，這種現(xiàn)象并不少見，由于醫(yī)療資源的限制及診療水平參差不齊，診斷往往基于臨床癥狀和體征，缺乏客觀的輔助檢查，由此導(dǎo)致診斷過度或診斷不足。因此，提高臨床醫(yī)師對兒童哮喘的診斷水平，已成為廣大醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點(diǎn)。

然而，迄今為止國內(nèi)外尚無針對兒童哮喘診斷的循證指南，通常是借鑒成人的標(biāo)準(zhǔn)，但成人哮喘的部分檢查項(xiàng)目可能并不適用于兒童。有鑒于此，歐洲呼吸學(xué)會（ERS）于2021年4月正式發(fā)布了歐洲第一個(gè)5 ～ 16歲兒童哮喘診斷的指

南[7]。該指南是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，圍繞癥狀、輔助檢查及治療為兒童哮喘診斷提供思路，具有一定的實(shí)用性和可操作性，也將為我國兒童哮喘的規(guī)范化診斷提供指導(dǎo)性建議。

一、制定方法

該指南主要由來自英國、荷蘭、瑞士、瑞典、意大利等歐洲國家的專家，遵循ERS臨床指南制定指引，通過檢索1980至2019年Medline、Embase以及Cochrane 3個(gè)數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)患者、干預(yù)、對照、結(jié)局（PICO）流程篩選目前尚未明確的臨床診斷問題，最終生成9個(gè)關(guān)鍵問題。根據(jù)GRADE分級循證醫(yī)學(xué)模式生成最終推薦意見，包含推薦等級及證據(jù)質(zhì)量。同時(shí)還提供了針對兒童哮喘診斷的流程圖，為臨床實(shí)踐過程提供參考。

二、診斷要點(diǎn)、推薦及解讀（均針對5 ～ 16歲疑診哮喘的兒童，以下略）

1. 喘息、咳嗽和呼吸困難的癥狀是否可用于診斷哮喘？

推薦：不建議僅根據(jù)臨床癥狀來診斷哮喘（強(qiáng)不推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）。

解讀：哮喘是一種異質(zhì)性疾病，每例患者的臨床表現(xiàn)不盡相同，由于語言、文化、教育水平和年齡的不同，患者對癥狀的描述也有很大差異。尤其是喘息，很多臨床醫(yī)師和患者對這種癥狀的理解并不準(zhǔn)確，錯(cuò)誤地將喉鳴、鼻鼾音、氣促等理解為喘息。根據(jù)文獻(xiàn)分析結(jié)果，喘息對診斷的靈敏度在0.55 ～ 0.86，特異度在0.64 ～ 0.90[8]。因此，僅根據(jù)喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀來診斷哮喘，往往容易導(dǎo)致誤診，可考慮將癥狀與哮喘的其他預(yù)測因素結(jié)合起來，如特應(yīng)性癥狀、家族史等，從而提高診斷哮喘的靈敏度和（或）特異度。

2. 試驗(yàn)性治療用藥后癥狀改善是否可用于診斷哮喘？

推薦：不建議僅根據(jù)試驗(yàn)性治療用藥后癥狀改善來診斷哮喘（有條件不推薦，基于臨床經(jīng)驗(yàn)）。

解讀：目前缺乏相關(guān)臨床研究，但由于肺功能檢測應(yīng)用的局限性，臨床醫(yī)師往往根據(jù)試驗(yàn)性治療用藥后療效來協(xié)助診斷。與2020全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）的建議一致，指南建議綜合考量試驗(yàn)性治療后肺通氣功能及癥狀的改善情況，同時(shí)藥物種類、劑量和時(shí)間、用藥的依從性和季節(jié)等因素均應(yīng)納入?yún)⒖挤秶鶾9]。

3. 肺通氣功能檢測是否可用于診斷哮喘？

推薦：建議對疑診哮喘的兒童進(jìn)行肺通氣功能檢測（強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）。

解讀：肺通氣功能檢測是診斷哮喘的重要手段，F(xiàn)EV1/FVC <正常下限或< 80%預(yù)計(jì)值，或FEV1 <正常下限或< 80%預(yù)計(jì)值是判斷兒童哮喘氣流受限的重要指標(biāo)，也是評估哮喘病情嚴(yán)重程度和控制水平的重要依據(jù)[10-11]。根據(jù)文獻(xiàn)分析結(jié)果，其對診斷的特異度在0.72 ～ 0.93，但靈敏度較低，當(dāng)哮喘得到控制時(shí)，肺通氣功能通常是正常的，故不適用于哮喘的排除診斷。需進(jìn)一步研究確定檢測的時(shí)機(jī)和頻率，以提高檢測的靈敏度。

4. 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)是否可用于診斷哮喘？

推薦：建議對肺通氣功能降低疑診哮喘的兒童進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（強(qiáng)推薦，基于臨床經(jīng)驗(yàn)）。

解讀：可逆性氣流受限是哮喘的重要特征，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)可用于評估氣流受限的可逆性，雖然目前缺乏相關(guān)臨床研究，但大多數(shù)指南與共識都強(qiáng)調(diào)了支氣管舒張?jiān)囼?yàn)的重要性，對于有臨床癥狀和體征的兒童，肺通氣功能障礙伴支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性能極大提高診斷的準(zhǔn)確度。對于肺通氣功能正常的患者，如果臨床病史強(qiáng)烈提示哮喘，也可考慮進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。但支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性并不能排除哮喘。目前兒童支氣管舒張?jiān)囼?yàn)結(jié)果沒有明確的界定標(biāo)準(zhǔn)，常將吸入速效β2受體激動劑后FEV1升高≥12%和（或）絕對值增加200 ml定義為陽性，其靈敏度和特異度分別為0.35 ～ 0.36和0.90 ～ 0.98[12]。試驗(yàn)所用的舒張劑類型、劑量及檢查的時(shí)機(jī)仍需進(jìn)一步研究。

5. 呼出氣一氧化氮（FeNO）測定是否可用于診斷哮喘？

推薦：建議將FeNO測定作為診斷依據(jù)（強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）。

解讀：1991年Gustafsson等[13]首次在呼出的氣體中測量FeNO，證實(shí)哮喘人群中FeNO含量增加，并被認(rèn)為是氣道嗜酸性炎癥的間接標(biāo)志物。雖然有多種因素影響測量結(jié)果，如年齡、身高、生活方式（吸煙、飲食和運(yùn)動）以及環(huán)境暴露（接觸花粉、哮喘藥物）等，但文獻(xiàn)分析顯示該檢查相對簡單、無創(chuàng)，接受程度高，易于在5歲以上兒童中開展，對兒童哮喘的診斷有一定價(jià)值。有哮喘癥狀的兒童，F(xiàn)eNO≥25 μg/L時(shí)支持哮喘診斷，但FeNO < 25 μg/L不能排除哮喘，以25 μg/L為界定標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為0.57和0.81[14]。但目前就FeNO檢測時(shí)機(jī)尚未達(dá)成統(tǒng)一共識，停用吸入性激素（ICS）或白三烯受體拮抗劑（LTRA）多久后可進(jìn)行檢測，尚需進(jìn)一步研究探索。

6. 呼氣峰流速（PEFR）變異率是否可用于診斷哮喘？

推薦：反對將PEFR變異率作為主要診斷依據(jù)（有條件不推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）。

解讀：根據(jù)文獻(xiàn)分析結(jié)果，監(jiān)測PEFR變異率對哮喘診斷的靈敏度和特異度較低，分別為0.50和0.72，故不作為診斷的首選檢查[15]。尤其對一些癥狀持續(xù)時(shí)間較短的患者，PEFR變異率并不能準(zhǔn)確地反映病情。PEFR變異率需要長期動態(tài)監(jiān)測，在兒童中將PEFR變異率≥12%定義為陽性，對其結(jié)果的判斷應(yīng)基于每日2次至少連續(xù)2周的監(jiān)測。另外，PEFR變異率還可用于哮喘控制的自我監(jiān)測，GINA將其納入哮喘自我管理計(jì)劃，有利于指導(dǎo)哮喘的長期管理。鑒于支氣管舒張劑的使用、呼吸道感染和其他疾病狀態(tài)可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響，評估PEFR變異率在兒童哮喘診斷中的作用地位尚需進(jìn)一步研究。

7. 過敏狀態(tài)檢測是否可用于診斷哮喘？（不包括食物變應(yīng)原）

推薦：反對將吸入變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)作為哮喘的診斷依據(jù)（強(qiáng)不推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）;反對將血清特異性IgE測定作為哮喘的診斷依據(jù)（強(qiáng)不推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）。

解讀：吸入變應(yīng)原是哮喘的常見誘因，常見的空氣變應(yīng)原有塵螨、動物皮屑、花粉和霉菌，最常用的方法是皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和血清特異性IgE測定[16]。根據(jù)文獻(xiàn)分析結(jié)果，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)診斷的靈敏度為0.77 ～ 0.90，特異度為0.23 ～ 0.53。特異性IgE檢測的靈敏度為0.58 ～ 0.90，特異度為0.56 ～ 0.65。特異度低可能導(dǎo)致對哮喘的過度診斷，特別是患有其他特應(yīng)性疾病的兒童。如果臨床醫(yī)師依靠過敏狀態(tài)檢測來診斷哮喘，那么非過敏性哮喘可能被漏診。因此，過敏狀態(tài)檢測并不推薦用于哮喘診斷，但可用于診斷后哮喘管理，特別是制定個(gè)體化環(huán)境干預(yù)措施及預(yù)防措施，避免因接觸變應(yīng)原誘發(fā)哮喘的發(fā)作，有利于提高哮喘控制水平。

8. 直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)（包括乙酰甲膽堿和組胺）是否可用于診斷哮喘？

推薦：建議對不能通過一線檢查手段確診的疑診哮喘兒童進(jìn)行乙酰甲膽堿的直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)（有條件推薦，質(zhì)量證據(jù)低）。

解讀：氣道高反應(yīng)性是哮喘的重要特征，支氣管激發(fā)試驗(yàn)?zāi)軌蛴行гu估氣道高反應(yīng)性。直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)是用不同的化學(xué)物質(zhì)直接與受體結(jié)合作用于氣道平滑肌引起氣道收縮[17]。文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，使用乙酰甲膽堿的直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)對診斷的靈敏度和特異度分別為0.66 ～ 0.91和0.63 ～ 0.82。組胺激發(fā)有一定的不良反應(yīng)發(fā)生率，且重復(fù)性差，目前尚無可納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)。指南推薦對于反復(fù)一線檢查均未能確診的兒童，應(yīng)進(jìn)行直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)，將激發(fā)后FEV1下降20%定義為陽性。由于對乙酰甲膽堿的高反應(yīng)性并非哮喘所特有，且有誘發(fā)嚴(yán)重哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，操作耗時(shí)長，需要謹(jǐn)慎評估適應(yīng)證及禁忌證。

9. 間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)（包括運(yùn)動和甘露醇）是否可用于診斷哮喘？

推薦：建議對不能通過一線檢查手段確診的有與運(yùn)動相關(guān)癥狀的疑診哮喘的兒童進(jìn)行間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)（運(yùn)動激發(fā)，如跑步、騎自行車）（有條件推薦，質(zhì)量證據(jù)中等） 。

解讀：間接支氣管激發(fā)試驗(yàn)是通過運(yùn)動、冷空氣刺激和吸入高滲透性物質(zhì)，如高滲鹽水、甘露醇等作用于效應(yīng)細(xì)胞（上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等），釋放炎性介質(zhì)引起氣道收縮。與直接支氣管激發(fā)試驗(yàn)相比，其特異度更高，但靈敏度低[18]。綜合納入的研究，將激發(fā)后FEV1下降> 10%定義為陽性。但目前對于最佳激發(fā)方式仍有爭議，需要更多的臨床研究以評估。

三、5 ～ 16歲兒童哮喘診斷流程

四、總結(jié)與展望

該指南通過回顧過去40年文獻(xiàn)，首次提出了歐洲兒童哮喘診斷循證臨床實(shí)踐指南。指南建議將肺通氣功能檢測、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和FeNO測定作為診斷哮喘的一線檢查手段，強(qiáng)調(diào)至少2項(xiàng)輔助檢查結(jié)果異常時(shí)才考慮診斷兒童哮喘，并強(qiáng)調(diào)不能僅根據(jù)臨床癥狀或試驗(yàn)性治療用藥后癥狀改善來診斷，對提高兒童哮喘診斷的準(zhǔn)確性具有重要意義。值得注意的是，部分建議推薦等級及證據(jù)質(zhì)量不高，部分問題尚存爭議或缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，在臨床應(yīng)用中還需結(jié)合實(shí)際予以綜合考慮。同時(shí)，我們應(yīng)結(jié)合我國兒童哮喘診斷的現(xiàn)狀，進(jìn)一步加深相關(guān)臨床研究，為未來制定適合中國兒童哮喘診斷的指南提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-06-04）

（本文編輯：林燕薇）