楊 攀，張 瓊，王學(xué)影

（遼寧省盤錦市中心醫(yī)院心內(nèi)科，盤錦 124000）

心力衰竭是慢性心血管疾病的終末期，也是心臟疾病最后的戰(zhàn)役，心衰影響了全球大約65 00 萬人，其中近一半在確診后5年內(nèi)死亡，雖然伴隨著醫(yī)療水平的不斷提升，包括植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心臟再同步化治療(CRT)、心臟輔助裝置和人工心臟等非藥物治療方法取得了較大的進(jìn)展，但是仍然存在費(fèi)用高昂、副作用較多等短板，藥物仍是心衰治療的基石。達(dá)格列凈屬于鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑[1]，可通過阻斷腎近曲小管對鈉離子和葡萄糖的重吸收以及增加腎小管對葡萄糖的排泄，起到了調(diào)控血糖的作用[2-4]。2017年美國心臟病學(xué)會(ACC)公布了CVD-REAL 的研究結(jié)果，顯示2 型糖尿病患者在接受了達(dá)格列凈等SGLT2抑制劑等藥物治療后，其住院風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯下降[5]。而另一項(xiàng)有1.7萬人參與DECLARE 心血管預(yù)后研究證實(shí)了達(dá)格列凈可以顯著降低心力衰竭住院率、心血管事件發(fā)生以及死亡率[6]。本研究通過對兩組治療前、后的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，進(jìn)而對SGLT2抑制劑達(dá)格利凈治療慢性射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的臨床療效以及可能存在的副作用進(jìn)行全面的評估，為臨床治療慢性心衰（HFrEF）提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究選取自2018年12月至2020年6 月盤錦市中心醫(yī)院收治的HFrEF 患者104 例。將104例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（58例，應(yīng)用常規(guī)抗心衰治療）和觀察組（46例，在應(yīng)用常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加達(dá)格列凈）。觀察組中男30例，女16例，平均年齡(62.77±6.36)歲。對照組中男35 例，女23 例，平均年齡(63.52±7.879)歲，觀察時(shí)間均為6個(gè)月，所有入組患者基線臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)（表1和表2），具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組用藥情況比較 n

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)通過臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查等確診為心力衰竭患者，心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2016 年歐洲心臟病協(xié)會心力衰竭指南[7]。(2)需符合紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級為Ⅱ～Ⅳ級。(3)存在心衰癥狀或體征，心臟彩超檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對達(dá)格列凈過敏或?qū)Ρ狙芯克鶓?yīng)用藥物存在禁忌證者；(2)嚴(yán)重心臟瓣膜病、心包疾病及惡性腫瘤等患者；(3)嚴(yán)重肝、腎功能異常；(4)有嚴(yán)重的腦出血、腦梗死等疾病；(5)有風(fēng)濕熱、病毒感染、細(xì)菌感染等疾??；(6)嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾?。?7)有甲狀腺功能亢進(jìn)病史；(8)已安裝心臟輔助循環(huán)裝置者。

1.4 方法（1）對照組采用標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：20 mg/片，口服，1 片/次，1 次/d），琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150044，規(guī)格：47.5 mg/片，口服：1 片/次，1 次/d）,培哚普利叔丁胺片（施維雅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20034053，規(guī)格：4 mg/片，口服：1片/次，1 次/d），托拉塞米片（南京正科醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052493，規(guī)格：10 mg/片，口服：1 片/次，1 次/d）。（2）觀察組在對照組標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上用達(dá)格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040,規(guī)格：10 mg/片，口服：1 片/次，1次/d），兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) (1)心臟功能和結(jié)構(gòu)指標(biāo)：所有受試者均在治療前、治療后定血漿NT-proBNP(試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司)，應(yīng)用彩色多普勒超聲（ACUSON X150）測定患者LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)水平。生化指標(biāo)：所有受試者于治療前、治療后采集外周靜脈血置于無菌試管中，檢測超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）、白介素33（IL-33）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等指標(biāo)。(2)6 min 步行距離（6MWD）測定：連續(xù)測量兩次步行距離并取其平均值，每一次測量后囑患者休息30 min。(3)NYHA心臟功能療效判定[8-9]：顯效：心衰基本控制或心功能較前提高2級以上；有效：心功能較前提高1級但不到2級者；無效：心功能提高不到1級；惡化：心功能惡化1級或以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后及組間6MWD、NT-proBNP 水平的比較 兩組治療前6MWD、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療6 個(gè)月后觀察組6MWD、NT-proBNP水平改善情況要優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前、后6MWD、NT-proBNP水平的比較

表3 兩組治療前、后6MWD、NT-proBNP水平的比較

2.2 兩組治療前、后炎性因子水平比較 兩組治療前炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療6 個(gè)月后兩組炎性因子hs-CRP、IL-6 及IL-33水平均較治療前降低(P＜0.05)，且觀察組水平明顯低于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療前、后炎性分子水平比較

表4 兩組治療前、后炎性分子水平比較

2.3 兩組治療前后LVEF、LVIDd 以及LVIDs 水平比較 兩組治療前LVEF、LVIDd以及LVIDs水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組治療后LVEF 水平明顯高于對照組，LVIDd 水平明顯低于對照組(P＜0.05)，LVIDs水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5，圖1。

圖1 兩組患者治療前、后彩超圖對比圖

表5 兩組治療前、后LVEF，LVIDd以及LVIDs水平比較

表5 兩組治療前、后LVEF，LVIDd以及LVIDs水平比較

A：達(dá)格列凈治療前；B：達(dá)格列凈治療后；C：對照組治療前：D：對照組治療后。

2.4 兩組治療后臨床療效、不良反應(yīng)、再住院率情況比較 對兩組進(jìn)行持續(xù)隨訪，兩組均無高鉀血癥、腎功能不全、血管性水腫以及癥狀性低血壓等藥物不良反應(yīng)發(fā)生，治療6 個(gè)月后按照NYHA 心臟功能療效判定，兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.423,P=0.015），觀察組治療效果更顯著，兩組再住院率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.417)。隨訪期間兩組無死亡患者，見表6。

表6 兩組治療后臨床療效、再住院情況比較 n(%)

3 討論

SGLT2 主要分布于腎臟，能夠通過抑制SGLT2阻止原尿中葡萄糖在腎臟中的重吸收以及促進(jìn)葡萄糖在尿液中的排泄，達(dá)到降低血糖的目的[10]。近年來，達(dá)格列凈對于心臟血管的保護(hù)機(jī)制也逐步被揭開[11]。多項(xiàng)研究逐漸揭示了SGLT2 抑制劑可以降低心衰患者癥狀惡化或心血管死亡等事件的發(fā)生率，該作用對于射血分?jǐn)?shù)（EF）≤40%患者依然有效[12-14]。

通過實(shí)驗(yàn)觀察，結(jié)果顯示兩組在心衰治療中均有效，并且觀察組明顯優(yōu)于對照組?；颊邞?yīng)用達(dá)格列凈后6MWD、NT-proBNP、hs-CRP 以及炎性因子等指標(biāo)改善更加明顯（P＜0.05）。其中觀察組與對照組相比，6MWD 升高更加顯著（P＜0.05），這提示加用達(dá)格列凈后，更有利于改善患者的心臟功能分級以及活動(dòng)耐量。NT-proBNP 已被廣泛的用于心衰患者的危險(xiǎn)度分級、心源性猝死預(yù)測、治療療效監(jiān)測以及預(yù)后的評估。hs-CRP 不僅可作為一種炎癥標(biāo)志物，其濃度的變化對于心血管疾病的干預(yù)和預(yù)后也起到了重要的作用，它的升高與心衰的嚴(yán)重程度呈正比[15]。目前已證實(shí)不同心功能分級心衰患者血管炎癥因子含量有明顯差異，白細(xì)胞IL家族作為重要的細(xì)胞因子，在炎癥、免疫調(diào)節(jié)方面均有重要作用，IL-6是多效細(xì)胞因子，長期水平升高可導(dǎo)致慢性炎癥和纖維化疾病，IL-33是新發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中可持續(xù)表達(dá)，可以起到抑制炎癥的作用。兩組患者治療前、后NT-proBNP以及炎性因子水平存在差異（P＜0.05），與對照組相比，達(dá)格利凈組的NT-proBNP、hs-CRP、IL-6 和IL-33 水平下降更加明顯（P＜0.05）。炎癥反應(yīng)可以加速動(dòng)脈粥樣硬化板塊的形成，對于心衰患者降低炎性反應(yīng)能夠使心血管獲益，研究表明SGLT2抑制劑能夠降低細(xì)胞趨化因子如hs-CRP、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等的mRNA 表達(dá)，對炎性反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，減少粥樣硬化斑塊的炎性細(xì)胞浸潤。達(dá)格利凈以及恩格列凈均被證實(shí)可以改善動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少自由基生成，降低心肌的氧化應(yīng)激作用[16]。

LVEF 對HFrEF 患者的預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測作用，研究表明通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)恩格列凈能夠提升小鼠的心臟收縮功能。LEE等[16]則證實(shí)了恩格列凈對高血壓心衰大鼠的心室收縮末期和舒張末期容積有明顯的改善作用。在臨床試驗(yàn)中，合并2 型糖尿病的慢性心臟功能不全的患者服用恩格列凈3個(gè)月后，左心室質(zhì)量和舒張功能也有顯著的改善[17-18]。本研究中，患者加用達(dá)格列凈后同樣可以提高心衰患者的射血分?jǐn)?shù)和心室舒張期容積，但是其對于心室收縮期容積的影響尚需要進(jìn)一步證實(shí)，這提示達(dá)格列凈對于慢性射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的LVEF和LVIDd獲益更加明顯，但是LVIDs的改善不顯著，這可能與治療隨訪時(shí)間偏短，而心肌的重構(gòu)和逆轉(zhuǎn)所需時(shí)間更久相關(guān)，下一步的研究中需要加長隨訪時(shí)間以及對患者進(jìn)行心臟核磁共振的檢測以更加精確的評估。

綜上，對于HFrEF 患者，SGLT2 抑制劑達(dá)格凈能夠有效的減低血壓、心率水平，增加心臟射血分?jǐn)?shù)和活動(dòng)耐量，改善患者的心臟功能，從而起到降低心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)及改善長期預(yù)后的作用。通過本研究6 個(gè)月的治療及隨訪發(fā)現(xiàn)，該藥物整體安全性較好，適合作用HFrEF患者的輔助治療藥物。但是本研究依然存在一些不足，如入選的樣本量較少且為單中心研究，觀察的時(shí)間較短，未來仍需進(jìn)行更多樣本的多中心研究以及分子生物學(xué)研究以進(jìn)一步明確達(dá)格列凈的臨床治療作用機(jī)制。