劉薇 華琳 蘇志燕 張雪蓮 楊金奎

社區(qū)就診的2型糖尿病(T2DM)患者普遍年齡偏大、血糖控制不佳，缺乏對(duì)自身增齡性疾病的了解，以致糖尿病及其伴發(fā)軀體疾病診治延誤。糖尿病可致骨代謝異常,維生素D作為骨代謝相關(guān)指標(biāo)，除調(diào)節(jié)鈣磷代謝、維持骨骼健康外，對(duì)胰島β細(xì)胞的分泌功能也有影響，但其對(duì)胰島素抵抗的改善作用尚存在爭(zhēng)議[1-2]。本文通過(guò)對(duì)社區(qū)T2DM患者不同維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下胰島功能及其影響因素進(jìn)行分析，以期為社區(qū)T2DM患者提供新的防治思路。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2011年7月～2018年3月北京某社區(qū)T2DM患者共1 140例,年齡36～84歲，平均年齡(60.15±10.38)歲。病程0.5～31.0年，平均病程(12.37±8.24)年。所有患者均符合2013美國(guó)糖尿病年會(huì)(ADA)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。收集相關(guān)臨床資料并剔除數(shù)據(jù)缺失較多的對(duì)象后，最終納入研究1 024例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病及特殊類型糖尿??；(2)糖尿病急性并發(fā)癥；(3)影響骨代謝的全身病如甲狀腺及甲狀旁腺疾病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝、腎功能異常；(4)長(zhǎng)期應(yīng)用鈣劑、雌激素及糖皮質(zhì)激素、噻嗪利尿劑；(5)長(zhǎng)期臥床等影響骨代謝因素；(6)腫瘤患者及妊娠哺乳期女性。所有研究對(duì)象均知情同意。

2.方法

(1)一般資料收集：包括性別、年齡、病程及使用胰島素、胰島增敏劑情況、戶外活動(dòng)，測(cè)量其身高、體重、腰圍、臀圍，并計(jì)算BMI和腰臀比(WHR)。戶外活動(dòng)定義為：每天戶外活動(dòng)時(shí)間≥2 h。

(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查：受試者晚10時(shí)后禁食，次日早晨8～9時(shí)抽血，分別檢測(cè)生化指標(biāo)：肌酐(Cr)、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、血清堿性磷酸酶(ALP)；骨代謝指標(biāo)：25-羥維生素D[25(OH)D]、骨鈣素(BGP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(P1NP),以及甲狀旁腺激素(PTH)、總睪酮(TT)；糖代謝指標(biāo)：空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FPG)；空腹取血后予所有受試者100 g饅頭行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐負(fù)荷胰島素-C肽釋放試驗(yàn)，測(cè)定2h C肽(2h CP)和2h胰島素(2h INS)水平。計(jì)算胰島素敏感指數(shù)[ISI=1/FPG(mmol/L)×FINS(μIU/ml)]、胰島素抵抗指數(shù)[HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(μIU/ml)/22.5]及胰島素分泌指數(shù)[IS=FINS(μIU/ml)/FPG(mmol/L)]以評(píng)價(jià)胰島功能。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)采用美國(guó)慢性腎臟病流行病合作工作組(CKD-EPI)公式計(jì)算得出。

(3)分組方法：根據(jù)25(OH)D水平四分位數(shù)(上四分位數(shù)為8.55 ng/ml，中位數(shù)為12.04 ng/ml，下四分位數(shù)為17.14 ng/ml)對(duì)受試者分組，對(duì)最高四分位組[17.15 ng/ml≤25(OH)D水平<62.11 ng/ml]及最低四分位組[3.00 ng/ml≤25(OH)D水平<8.53 ng/ml]的臨床資料進(jìn)行比較分析。

(4)骨密度(BMD)測(cè)定：采用雙能X線骨密度儀(DEXA，LUNAR型，美國(guó)GE公司)檢測(cè)受試者的股骨上端、腰椎(L1～4)及全髖的BMD值。

表1 最高四分位組和最低四分位組患者臨床資料比較

表2 最高四分位組和最低四分位組患者糖代謝指標(biāo)比較

表3 最高四分位組和最低四分位組患者骨代謝指標(biāo)和骨密度比較

結(jié) 果

1.最高四分位組和最低四分位組患者臨床資料比較：兩組受試者外源性胰島素使用和戶外活動(dòng)情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。最高四分位組患者TT和HDL-C水平明顯高于最低四分位組，年齡明顯低于最低四分位組(P<0.05)，其他各項(xiàng)一般資料、糖代謝指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)和骨密度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1～3。

2.最高四分位組和最低四分位組患者骨代謝指標(biāo)與胰島功能的相關(guān)性分析：在最高四分位組中，2h CP與P1NP、β-CTX均呈正相關(guān)(P<0.05)。在最低四分位組中，F(xiàn)CP與β-CTX呈正相關(guān)(P<0.05)，而與其他指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 最高四分位組和最低四分位組骨代謝指標(biāo)與胰島功能的相關(guān)性分析

3.T2DM患者25(OH)D水平的影響因素分析：對(duì)1 024例T2DM患者的25(OH)D水平行多元逐步線性回歸分析結(jié)果顯示，HDL-C升高(β=11.214,P=0.004)、PTH降低(β=-0.186,P=0.004)、年齡增長(zhǎng)(β=0.186,P=0.030)是T2DM患者25(OH)D水平升高的獨(dú)立影響因素。

討 論

糖尿病作為社區(qū)常見(jiàn)慢性疾病，近年來(lái)患者人數(shù)持續(xù)增加[3]。Danescu等[1]報(bào)道，T2DM患者增加維生素D攝入可使胰島素分泌增加,胰島素敏感性改善。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，維生素D與血糖呈負(fù)相關(guān),補(bǔ)充維生素D可降低T2DM患者的血糖和HbA1c，改善糖耐量異常[4]。本研究以25(OH)D水平對(duì)社區(qū)T2DM患者進(jìn)行分組，其中最高四分位組和最低四分位組患者的胰島素及胰島素增敏劑使用情況、糖尿病病程、血糖控制情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以此除外治療方式、病程及糖毒性的影響，保證在相關(guān)因素較為匹配的條件下，比較維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況明顯不同兩組人群胰島功能的情況。研究結(jié)果顯示，25(OH)D最高四分位組和最低四分位組僅年齡、TT及HDL-C水平存在顯著差異，即高水平25(OH)D組患者年齡更小、血清TT和HDL-C水平更高。

有文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D水平與胰島素分泌及敏感性呈正相關(guān)[5-6]；Pitta等[7]的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，校正干擾因素后，25(OH)D水平高四分位組較低四分位組的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。維生素D與糖尿病的關(guān)系及其對(duì)血糖、胰島功能的影響機(jī)制尚未完全闡明,推測(cè)可能與調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、促胰島素分泌及改善其作用有關(guān)。而本研究并未發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與T2DM患者血糖水平和胰島功能存在顯著相關(guān)性，考慮可能與樣本量及混雜因素有關(guān)。盡管我們?cè)谏鐓^(qū)研究中努力擴(kuò)大樣本量，但最終進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)臨床資料較完整的患者僅有1 024例；且本研究為單中心研究，可能因研究對(duì)象選擇偏倚而影響最終結(jié)果；此外，雖然兩組患者胰島素治療及胰島素增敏劑使用情況差異并不顯著，但仍可能對(duì)25(OH)D與胰島功能的統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生影響，從而出現(xiàn)陰性結(jié)果[8]；未來(lái)有待于大樣本量、多中心研究進(jìn)一步深入探討。

本研究還發(fā)現(xiàn)，社區(qū)T2DM患者骨代謝指標(biāo)與胰島功能相關(guān)。雖然不同25(OH)D組水平組患者的骨代謝指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相關(guān)性分析結(jié)果顯示，在25(OH)D最高四分位組中，2h CP與P1NP、β-CTX呈正相關(guān)；在25(OH)D最低四分位組中，F(xiàn)CP與β-CTX呈正相關(guān)。此相關(guān)性僅存在于C肽和骨代謝指標(biāo)之間，推測(cè)可能與注射外源性胰島素干擾了胰島素水平的檢測(cè)有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，25(OH)D缺乏人群骨質(zhì)疏松和糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[9]；Laurent等[10]對(duì)歐洲老年男性代謝綜合征患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，胰島素敏感性與P1NP及β-CTX相關(guān)，該人群在胰島素敏感性減低的同時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)換減低，即P1NP及β-CTX水平減低，與本研究結(jié)論一致。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論25(OH)D水平高低，部分骨代謝指標(biāo)與C肽均存在正相關(guān)，提示這種相關(guān)可能獨(dú)立于維生素D水平之外。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，PTH降低、年齡增長(zhǎng)、HDL-C升高是社區(qū)T2DM患者25(OH)D水平升高的獨(dú)立影響因素。研究報(bào)道，老年及青年人群25(OH)D與PTH存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[11-12]，本研究也進(jìn)一步證實(shí)社區(qū)T2DM患者25(OH)D水平隨PTH水平升高而下降。老年人群中維生素D缺乏常見(jiàn)，理論上，隨年齡增高，25(OH)D水平應(yīng)下降，本研究表現(xiàn)的趨勢(shì)似乎與之相反，分析原因可能與社區(qū)T2DM患者多為中老年、年齡差距不大有關(guān)；此外分析25(OH)D影響因素時(shí)，我們針對(duì)的是全部觀察對(duì)象，未再以不同25(OH)D水平進(jìn)行分組，而最高和最低25(OH)D這兩個(gè)較為極端的觀察群體，有可能因25(OH)D高水平組顯著抑制PTH，低水平組出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)影響研究結(jié)果，使年齡相關(guān)的25(OH)D水平下降不顯著。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平隨HDL-C升高而增高。有動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，維生素D可降低大鼠TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平，高劑量組上述作用更顯著[13]。人群中維生素D與HDL-C的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議，有研究結(jié)果顯示，增加維生素D攝入可提高中老年患者HDL-C水平[14]，但Carcia-Bailo等[15]卻發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。因此，關(guān)于25(OH)D與HDL-C的關(guān)系尚需更多研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步探討。

綜上所述，不同維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況社區(qū)T2DM患者的胰島功能狀況無(wú)顯著不同，其25(OH)D水平的主要影響因素為HDL-C、PTH和年齡。此外，其骨代謝指標(biāo)與胰島功能相關(guān)，且不依賴于25(OH)D水平。本研究不足之處為單中心研究，樣本量受限，且多為中老年患者，在條件允許的情況下我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并開(kāi)展多中心研究，以獲得更多、更客觀的臨床證據(jù)。