左貴丹 曾繁余 劉美蓮 張高峰 王光麗

近年來，全球癌癥調查數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率位居全球女性惡性腫瘤之首，且發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢。乳腺癌的治療已經從以外科局部區(qū)域控制為主發(fā)展到以多學科管理為重點的系統(tǒng)治療。其中，新輔助化療(neoad juvant chemotherapy，NACT)是指在手術治療或放療前進行的化療、內分泌治療和分子靶向治療等全身藥物治療。經過數(shù)十年對乳腺癌系統(tǒng)治療的研究，NACT在乳腺癌患者的治療方案選擇、臨床療效評價、預后評估指標、降低復發(fā)率、改善自我形象等方面的意義得到了強有力的證實。

1 乳腺癌患者使用NACT的治療理論

NACT已被證實在局部晚期和無法手術的乳腺癌患者中具有很大的臨床價值。早期研究發(fā)現(xiàn)，術前進行化療不僅可以縮小患者腫瘤原發(fā)病灶大小，還可以明顯改善患者的預后及生存質量，為中晚期腫瘤患者難以進行根治手術的臨床難題帶來希望。NACT通過縮小腫瘤原發(fā)病灶，以便于更好地區(qū)分腫瘤和健康組織，使外科手術對腫瘤周圍的組織損傷更小，最終允許根治性手術或更保守的手術干預。NACT的作用機制就是通過殺滅外周存在的腫瘤微轉移細胞，從而改善乳腺癌術后患者的預后，最終實現(xiàn)延長患者生存期的目的。

2 NACT的臨床與生化評價指標

2.1 病理完全有效率(pathological complete response，PCR) PCR是指在乳腺和腋窩都沒有檢測到殘余的腫瘤組織。臨床試驗數(shù)據(jù)表明，通過NACT達到PCR的患者可獲得更好的預后，尤其是對于三陰性和Her-2陽性的乳腺癌患者，其總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease free survival, DFS)顯著延長。Graziano等研究發(fā)現(xiàn)，外周中性粒細胞/淋巴細胞比率和血小板/淋巴細胞比率的水平可用于預測乳腺癌患者在接受NACT后的PCR。此外，Wunderle等研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2基因突變狀態(tài)可導致乳腺癌對NACT有更好的反應，PCR是無復發(fā)生存期和OS的主要預測因子，與BRCA1/2突變狀態(tài)無關。因此，PCR是一個強有力的預后指標，且被用作許多試驗的主要研究終點。

2.2 病理及生物標志物 選用病理或生物標志物進行NACT的療效評價是近年來1種新型的評價手法，目前，已有多種標志物被用于NACT的預后預測和療效監(jiān)測。Li等提出：血清中可溶性程序性死亡蛋白1和可溶性程序性死亡蛋白配體1的水平可作為一種無創(chuàng)生物標志物，用于評估三陰性乳腺癌患者在接受NACT前的預后和預測三陰性乳腺癌患者對NACT的臨床反應。Denduluri等研究發(fā)現(xiàn)，對于HR陽性的乳腺癌患者，使用新輔助內分泌治療，Ki-67的變化和術前內分泌預后指數(shù)也可作為有效的生物標記物。Liu等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ZR1可作為乳腺癌NACT一種新的生物標記物，其表達水平與乳腺癌NACT的效果顯著相關，并建議臨床上可使用FZR1免疫組化評分來預測NACT的效果。此外，前瞻性試驗研究表明：EndoPredict12基因MS可以作為預測HR陽性、Her-2陰性的早期乳腺癌患者在接受NACT后的治療反應，低MS表達的腫瘤患者不太可能從NACT中受益，從而可以識別出NACT治療反應差的患者，最終幫助患者進行個性化的選擇治療。但是，這些病理或生物標志物在評估NACT的療效上仍缺乏足夠的特異性和靈敏度。

2.3 臨床腫瘤反應 目前影像技術的進步已經成為能準確評估臨床腫瘤反應不可或缺的一部分，包括諸如二維或三維乳房X線、超聲、磁共振成像、核醫(yī)學技術(PET、PEC-CT、PET-MRI)等。美國的前瞻性多中心試驗研究表明，通過乳腺腫瘤在磁共振表觀擴散系數(shù)的變化可用于早期預測乳腺癌NACT的PCR。同時，我國有研究者提出，采用多參數(shù)半定量超聲檢查技術能較準確評估乳腺癌患者NACT后臨床療效，并與術后病理結果具有較高的相關性。最近，McKinney等報道稱，經過深度學習的人工智能能夠比放射科醫(yī)師更早更準確地通過影像學識別乳腺癌，同時在早期也減少了假陽性結果的發(fā)生?？傊?，這些影像技術為NACT治療前后及治療過程中的臨床腫瘤反應都提供了非常重要的依據(jù)。

2.4 淋巴結情況 在乳腺癌患者臨床檢查中，若存在淋巴結轉移，則提示患者預后較差。臨床經驗表明，生存期在8年以內的乳腺癌患者，DFS隨著轉移淋巴結數(shù)量的增多而呈現(xiàn)下降的趨勢。研究表明，腋窩淋巴結殘余腫瘤的存在肯定增加了復發(fā)和死亡的風險。目前，大多數(shù)研究證實，在接受NACT治療的患者中，腋窩淋巴結狀況的評估是一個重要預后因素，對于淋巴結陽性的患者，在接受NACT后達到乳腺和淋巴結PCR，其預后好于達到乳腺或淋巴結PCR，但與接受治療后均未達到乳腺和淋巴結PCR的患者相比，這些患者的預后則更好。因此，醫(yī)學界已經接受腋窩淋巴結狀態(tài)的評估是NACT必不可少的指標。

3 乳腺癌患者NACT的常用治療方案

3.1 Her-2陽性乳腺癌NACT方案 臨床研究證實，對于Her-2陽性患者行NACT，靶向治療聯(lián)合化療與單用化療相比能顯著提高PCR。目前普遍認為，凡符合單靶治療的患者都可考慮選用雙靶治療。根據(jù)CSCO乳腺癌診療指南推薦，NACT首選TCbHP(注：T為紫杉類；Cb為卡鉑；H為曲妥珠單抗；P為帕妥珠單抗)方案。2020年，Shao等發(fā)布的PEONY研究，驗證了亞洲人群中THP方案的有效性和安全性，因此，THP方案也可作為Her-2陽性患者的NACT方案。此外，依據(jù)2019年發(fā)布的GBG69研究結果，提示NACT中白蛋白紫杉醇比溶劑型紫杉醇有更高的PCR，同時能夠改善患者DFS。因此，NACT中也可以選用。

3.2 Her-2陰性乳腺癌NACT方案 原則上，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類治療有效者，應該按照既定方案完成NACT，但那些療效欠佳的可手術患者，應考慮更換化療方案。如部分初始使用AT方案效果欠佳的患者，可選擇NP方案，序貫治療療效欠佳時，應調整治療方案并及時手術。三陰性患者完成術前治療未達到PCR者，術后可給6～8周期的卡培他濱。研究表明，鉑類可以增加三陰性乳腺癌患者術前化療的PCR，但由于隨機對照Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)不多，因此，暫時并不常規(guī)推薦含鉑方案作為三陰性乳腺癌NACT。但年輕三陰性乳腺癌患者，尤其有BRCA突變時，可考慮術前采用含鉑方案。

4 NACT的優(yōu)勢

4.1 早期的全身治療作用 循證醫(yī)學研究提示，在乳腺癌治療歷史中，盡管對于局部治療的理念不斷深入，手術的范圍也在持續(xù)地擴大，但患者的實際生存率并沒有得到明顯改善，術后仍然存在較高的復發(fā)率。重要的原因是，患者外周殘留微小病灶，因此，必須實現(xiàn)早期、有效的控制，這也將直接關系到患者的長期生存及生活質量。NACT正是基于該治療目的，對早期控制乳腺癌患者并發(fā)的微小病灶進行全身范圍的消除。

4.2 降低臨床分期 對于乳腺癌患者的預后及生存質量，乳腺原發(fā)病灶大小及淋巴結轉移情況是直接影響因素。同時，是否發(fā)生遠處轉移也在乳腺癌患者的臨床分期中起到一定的影響。NACT在近10年中，實現(xiàn)了局部進展期乳腺癌患者治療的重大突破。腫瘤組織直徑>3 cm且臨床分期在Ⅲ期及以上的乳腺癌患者進行NACT后，可以使腫瘤腫塊消失率>50%，總體有效率>90%，在該研究中，共有15%以上的患者達到PCR，5年生存率>75%。因此，NACT具有降低臨床分期的作用，使部分中晚期乳腺癌患者獲得可手術的機會，或使得可手術患者進一步縮小手術范圍。

4.3 提高保乳率 對于局部進展期乳腺癌患者實施NACT后獲得保乳率的可能性研究，是90年代以來在乳腺癌治療中最重要的課題之一。NSABP-B18研究作為全球規(guī)模最大的一期、二期乳腺癌NACT、術后輔助化療的隨機試驗，盡管PCR低，但獲得保乳手術機會的患者從60%增加到68%。這一結果在近年其他NACT的研究中均得到了證實，甚至部分研究得到的保乳率更高。對于有效降低保乳復發(fā)率的手段分析，主要是由于在完成NACT后，會有一部分的殘存癌巢或原位癌在瘤床周圍，但是否存在殘留，殘留物的成分及量都不能完全確定。因此，對乳腺組織進行部分切除，并在手術過程中對切緣是否存在瘤體殘留進行正確評價，以及配合術后的輔助化療成為乳腺癌患者治療的最佳選擇。

5 NACT與免疫治療

乳腺癌屬于免疫治療中的“冷”腫瘤，免疫抑制劑采用單藥治療的前期探索性研究結果不理想，以至于獲益人群十分受限。Cortazar等研究表明，化療可通過誘導宿主免疫原性細胞死亡和抗腫瘤免疫反應來抑制腫瘤生長。Schmid等三期臨床試驗表明，免疫治療與化療的聯(lián)用將極大改善晚期三陰性乳腺癌患者的預后。表明NACT將可能作為一種重要的免疫調節(jié)器，從而改變某些乳腺癌亞型患者的免疫環(huán)境，讓更多患者能夠從化療與免疫聯(lián)合的治療中大量獲益，最終延長患者的生存期，提高患者的生存質量。

6 展望

相信隨著醫(yī)學水平的提高及抗癌藥物的不斷進步，NACT能夠使乳腺癌患者的預后及生存質量再進新臺階，更為抱有保乳希望的乳腺癌患者帶來藥物治療的新希望，這一點在獲得PCR的乳腺癌患者所表現(xiàn)出的良好遠期預后中可以證明。然而，這也需要新的、更具預測性的病理或生物標記物聯(lián)合影像技術來進一步評估NACT的療效。同時NACT也面臨著許多不足之處亟待解決，如最適宜化療周期方案的選擇、臨床療效指標的制定、如何與免疫治療更好的聯(lián)合、NACT對乳腺腫瘤微環(huán)境的影響等，這一系列問題仍有待進一步探索。