余建峰 龍 利 張繼波 覃慧群 金 晟 劉 浩 徐 敏

目前已在全世界范圍內(nèi)流行的新型冠狀病毒性肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)，世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19，對(duì)人類(lèi)生活和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良影響。確診的COVID-19患者中，重癥患者占比18.1%，死亡率約4.3%。臨床醫(yī)師如果能夠盡早識(shí)別哪些病例會(huì)進(jìn)展至重/危重型，對(duì)早期采取積極的干預(yù)措施極為有利。早在2020年1月份就有學(xué)者首次報(bào)道了COVID-19患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)重癥患者與非重癥患者比較，前者血漿中白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-7、白細(xì)胞介素-10及腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子水平均高于后者。Liang等通過(guò)單因素分析后發(fā)現(xiàn)X線(xiàn)異常、高齡、呼吸困難、有慢阻肺史、存在多個(gè)合并癥、癌癥史等是患者進(jìn)展至重/危重型病例的危險(xiǎn)因素，所有納入的變量均與疾病的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，可早期提示疾病的不良結(jié)局。但這些研究均為單因素分析，未考慮混雜因素的影響。因此，通過(guò)多個(gè)變量分析重癥COVID-19的高危因素，并由此建立一個(gè)可預(yù)測(cè)重癥病例發(fā)生的模型很有必要。本研究旨在通過(guò)多因素分析得出重癥病例發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并運(yùn)算出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子建立預(yù)測(cè)模型，以幫助臨床醫(yī)師對(duì)重/危重型COVID-19患者進(jìn)行早期識(shí)別及干預(yù)，從而降低死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月1日至3月10日于湖北省武漢市江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院確診為COVID-19的350例住院患者的基線(xiàn)臨床資料，參照《新型冠狀病毒性肺炎(試行第七版)》的分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分型：輕型定義為臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。普通型定義為具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。符合下列任何一條定義為重型：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/分；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO)/吸氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO)≤300 mmHg(正常值為400～500 mmHg)(1 mmHg≈0.133 kPa)。符合以下情況之一者定義為危重型：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需要ICU監(jiān)護(hù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)已確診的重型/危重型病例36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)確診為輕型/普通型的314例患者。

1.2 方法 收集患者以下資料：年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、是否吸煙飲酒、合并癥、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果[白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)、血漿白蛋白、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、D二聚體(D-dimer，DD)、B型尿鈉肽(B-type Natriuretic peptide，BNP)、紅細(xì)胞沉降率(erythroeyte sedimentation rate，ESR)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)]以及住院期間病情是否進(jìn)展為重癥等。將314例患者按住院后是否進(jìn)展至重癥，分為重癥組和非重癥組。采用二元logistic回歸分析重癥患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并由此運(yùn)算出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子(L)，進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線(xiàn)對(duì)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的診斷價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組年齡、BMI、CRP、DD、BNP、2型糖尿病病史占比情況、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血漿白蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 logistic回歸分析 以患者是否進(jìn)展為重癥作為因變量(是=1，否=0)，將單因素分析中差異顯著(賦值情況：有2型糖尿病史=1，無(wú)2型糖尿病史=0，其余指標(biāo)以原值錄入)的指標(biāo)，采用向前LR法帶入二元logistic回歸分析中，引入水準(zhǔn)α=0.05，剔除水準(zhǔn)α=0.10。結(jié)果顯示，年齡增大、BMI升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血漿白蛋白降低、CRP升高及DD升高為重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 COVID-19重癥患者危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析值

2.3 模型建立 納入二元logistic回歸分析得出的年齡、BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿白蛋白、CRP及DD 6個(gè)危險(xiǎn)因素，并根據(jù)此6個(gè)危險(xiǎn)因素建立聯(lián)合預(yù)測(cè)因子(L)模型，模型建立：L=0.129×年齡+0.853×BMI-0.657×白細(xì)胞計(jì)數(shù)-0.368×血漿白蛋白+0.028×C反應(yīng)蛋白+0.245×D-二聚體。臨界值為12.90，表明L>12.90即可預(yù)測(cè)重癥COVID-19的發(fā)生。

2.4 模型評(píng)價(jià) 將各自變量和聯(lián)合預(yù)測(cè)因子進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生重癥的AUC為0.985(95%CI:0.974～0.996)，約登指數(shù)為0.884，截?cái)帱c(diǎn)為12.90，敏感度為93.4%，特異度為95.0%。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)重癥COVID-19的ROC曲線(xiàn)

表3 各變量對(duì)重癥COVID-19的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

本中心進(jìn)展至重癥病例的比例相較其他中心所報(bào)道的明顯增高，可能與武漢早期疫情爆發(fā)，醫(yī)療資源被擠兌無(wú)法提供足夠的醫(yī)療服務(wù)有一定關(guān)系，還可能與有選擇性的收治病患有關(guān)，因?yàn)樽?020年2月5日開(kāi)始中國(guó)武漢建立了方艙醫(yī)院，集中收治輕型患者，導(dǎo)致三甲醫(yī)院收治的COVID-19患者中輕型比例明顯減少。

隨著年齡的增大，人體免疫力會(huì)逐漸下降，更容易發(fā)生感染甚至死亡。與Wang等學(xué)者的研究結(jié)果一致，本研究顯示重癥組年齡明顯大于非重癥組，logistic回歸分析顯示年齡是發(fā)生重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一發(fā)現(xiàn)也與金坤等學(xué)者的結(jié)論一致，該研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)包括年齡在內(nèi)的多種危險(xiǎn)因素對(duì)判定COVID-19患者的嚴(yán)重程度具有一定價(jià)值。本研究也與Zheng等學(xué)者的一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)65歲以上的COVID-19患者發(fā)生不良進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是65歲以下的患者的6.06倍。

本研究表明BMI是COVID-19患者發(fā)展至重/危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)薈萃分析也有相似的結(jié)論，該研究表明BMI超過(guò)25 kg/m的COVID-19患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高(比值比為7.6)，且原因可能與肥胖導(dǎo)致各種免疫細(xì)胞的應(yīng)答出現(xiàn)損傷有關(guān)。已有研究表明，嚴(yán)重的肥胖會(huì)損傷支氣管功能，更容易出現(xiàn)呼吸道感染。Almond等學(xué)者證實(shí)，肥胖癥與2009年H1N1的大流行后的嚴(yán)重后果有關(guān)。Louie等學(xué)者則發(fā)現(xiàn)在BMI超過(guò)30 kg/m的肥胖患者中，H1N1感染導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(比值比為3.1)，BMI超過(guò)40 kg/m的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)更高(比值比為7.6)。Phung 等學(xué)者對(duì)BMI與肺炎的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)BMI與社區(qū)獲得性肺炎的危險(xiǎn)性呈J型關(guān)系，而B(niǎo)MI與流感病毒肺炎的危險(xiǎn)性呈U型關(guān)系。關(guān)于肥胖導(dǎo)致感染的機(jī)制研究，有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠感染流感病毒后具有更高的死亡率。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠產(chǎn)生更嚴(yán)重的肺部炎癥和損傷，其體內(nèi)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量增加，抑制性T調(diào)節(jié)細(xì)胞減少，與瘦小鼠相比，感染流感病毒的肥胖小鼠的免疫應(yīng)答出現(xiàn)下降。另外，人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體對(duì)2019新型冠狀病毒(SARS-COV-2)有極高的親和力，脂肪組織中ACE2受體的表達(dá)水平高于肺組織，由于肥胖患者脂肪組織質(zhì)量較大，故會(huì)表達(dá)更多的ACE2受體，這也可以解釋肥胖的COVID-19患者更容易進(jìn)展至重癥的原因。

本研究logistic回歸分析顯示，白細(xì)胞降低、血漿白蛋白降低、C反應(yīng)蛋白升高為進(jìn)展至重/危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Huang等曾報(bào)道過(guò)，在COVID-19早期階段，可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。Zhang等通過(guò)納入4 203名患者進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞升高、CRP升高以及血漿白蛋白降低屬于COVID-19患者較為常見(jiàn)的血液指標(biāo)異常，其中白細(xì)胞升高可預(yù)測(cè)ICU入院以及死亡率，本研究與該學(xué)者的結(jié)論相反，顯示白細(xì)胞升高為保護(hù)因素，推測(cè)可能與白細(xì)胞計(jì)數(shù)容易受到治療藥物或其他不明原因的影響，本研究所收集的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均為患者入院當(dāng)天的基線(xiàn)水平，受影響較小。

與Wu等的一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果相仿，本研究顯示DD在重癥組患者中顯著高于非重癥組，且logistic回歸分析顯示DD為進(jìn)展至重/危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者對(duì)183例COVID-19患者的常規(guī)凝血指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，死亡患者入院時(shí)的血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物和DD水平均顯著高于生存患者，目前DD引起COVID-19患者的不良預(yù)后的具體分子機(jī)制尚不清楚，但推測(cè)可能因SARS-C0V-2通過(guò)復(fù)雜的病理生理過(guò)程引起血液高凝狀態(tài)，并且在凝血過(guò)程中發(fā)揮促凝作用，從而引起不良后果。

本研究為單中心回顧性研究，且樣本量偏少，具有一定的局限性。因方艙醫(yī)院建立后本中心就不再收治輕型患者，存在一定的選擇偏倚。本研究通過(guò)對(duì)COVID-19患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素分析，顯示年齡偏高、BMI偏高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血漿白蛋白下降、CRP升高、DD升高是發(fā)生重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示我們?cè)谂R床工作中，需高度關(guān)注患者的上述臨床指標(biāo)，對(duì)重/危重型COVID-19患者進(jìn)行早期識(shí)別、早期干預(yù)，以最大程度降低死亡率。本研究運(yùn)算出的預(yù)測(cè)模型對(duì)于重癥COVID-19患者的診斷和早期治療避免不良結(jié)局有一定的臨床指導(dǎo)意義。