王山云 羅頌平 曾 誠 曾建峰* 陳思達(dá) 劉耀平

1.中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006

圍絕經(jīng)期綜合征是女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)卵巢功能減退，激素水平隨之下降而引發(fā)的一系列異常證候[1]，主要表現(xiàn)有潮熱出汗、睡眠障礙、精神情緒異常、泌尿生殖道問題等近期癥狀及骨質(zhì)疏松、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響中老年女性生命質(zhì)量及生理心理健康[2-3]。據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織預(yù)計，到2030年全世界圍絕經(jīng)期女性將超過12億[4]。目前圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病機(jī)制不明確，一般應(yīng)用補(bǔ)充激素治療，但長期服用可引起不良反應(yīng)[5]。近年來有報道[6]表明中藥治療能有效緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀。研究[7]發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征患者，可改善患者臨床癥狀和性激素水平，提高臨床療效和生活質(zhì)量，且較為安全。本研究試運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)評價中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床試驗(yàn)，為臨床治療提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機(jī)檢索萬方知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊服務(wù)平臺 (VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、Cochrane Library、Pubmed、 Embase自建庫至檢索日2020年3月28日的文獻(xiàn)。中文檢索詞為圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)前后諸證、更年期綜合征、芬嗎通、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝、中藥、中醫(yī)藥、中草藥等，英文檢索詞為perimenopausal syndrome、Syndrome, Premenstrual、femoston、ChineseMedicine、Chinese Herbal。

1.2 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用隨機(jī)對照研究；②試驗(yàn)組為中藥聯(lián)合芬嗎通，對照組為單用芬嗎通；③結(jié)果分析涉及有效率、臨床治愈率、血清卵泡刺激素(FSH)、血清雌二醇(E2)、黃體生成激素(LH)、kupperman評分其中一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能獲得完整的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)篩應(yīng)用EndNoteX9文獻(xiàn)管理器。 2名評價員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立執(zhí)行，對提取的資料進(jìn)行交叉核對，討論不一致的意見。利用Cochrane評估治療偏倚風(fēng)險，偏倚原因分析包含分配隱藏、隨機(jī)分配、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、報告選擇性、退出與失訪、及其他。

1.4 統(tǒng)計方法 用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類效果統(tǒng)計分析用比值比OR，效應(yīng)量95%置信區(qū)間(CI)，連續(xù)型數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)或均數(shù)差(MD)，I2評估異質(zhì)性程度，I2≤50%異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；I2>50% 異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，最終納入文獻(xiàn)9篇，均為中文,如圖1所示。累計1063例受試者，試驗(yàn)組544例，對照組519例，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)均有不同程度的偏倚風(fēng)險，如圖2、圖3所示。9篇文獻(xiàn)均提及不良反應(yīng)，明確不良反應(yīng)53例，試驗(yàn)組3.44%(16例)、對照組8.52%(37例)，見表2。

圖2 偏移風(fēng)險百分圖

圖3 偏移風(fēng)險總結(jié)圖

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價信息表

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 總有效率比較 研究[8，10，13-15]比較中藥+芬嗎通與芬嗎通的總有效率，組間異質(zhì)性不明顯(P=0.77，I2=0%)。用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組總有效率顯著高于單純芬嗎通組[OR=1.17，95%CI(1.09，1.25)，Z=4.61(P<0.0001)]。如圖4所示。繪制總有效率偏倚“倒漏斗圖”，如圖5所示，可見結(jié)果相對對稱，提示納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不明顯。

圖4 總有效率比較圖

圖5 總有效率漏斗圖

2.3.2 血清卵泡刺激素(FSH) 水平比較 共有8篇文獻(xiàn)分析治療前后的血清FSH水平，組間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%),選隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善FSH水平[SMD=-11.6，95%CI(-20.20，-2.97)，Z=2.64(P=0.008)]。如圖6所示。敏感性分析剔除一項(xiàng)研究[7]，組間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，選固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組的總有效率仍顯著高于單純克齡蒙治療組。如圖7所示。

2.3.3 血清黃體生成激素(LH) 水平比較 共有7篇文獻(xiàn)分析治療前后血清LH水平，各組間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%),選固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善LH水平[SMD=0.54，95%CI(0.41，0.68)，Z=7.93(P<0.00001)]。如圖8所示。

2.3.4 血清雌二醇(E2) 水平比較 共有8篇文獻(xiàn)研究分析治療前后血清E2水平，各組間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%),用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善E2水平[SMD=-7.95，95%CI(-8.84，-7.06)，Z=17.51(P<0.00001)]。如圖9所示。

圖6 血清FSH水平改善情況比較圖

圖7 血清FSH水平改善情況比較(敏感性分析)圖

圖8 血清LH水平改善情況比較圖

圖9 血清E2水平改善情況比較圖

2.3.5 kupperman評分比較 5項(xiàng)研究[7，9，12，13，15]比較治療前后的kupperman評分，各組間存在異質(zhì)性(P=0.00004，I2=80%),用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥+芬嗎通組明顯改善kupperman評分[WMD=-1.06，95%CI(-1.43，-0.70)，Z=5.70(P<0.00001)]。如圖10所示。

圖10 kupperman評分改善情況比較圖

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征在圍絕經(jīng)期尤為多見，目前沒有有效針對性藥物。西醫(yī)治療多采用激素替代療法。芬嗎通為雌孕激素的復(fù)方制劑，能較有效改善患者臨床癥狀，但長期服用不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[16]，停藥后復(fù)發(fā)率比較高。

該病在中醫(yī)學(xué)屬于“絕經(jīng)前后諸證”,又稱“臟燥”“百合病”?！秲?nèi)經(jīng)》記載：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。其主要發(fā)病病機(jī)是七七之年，腎精漸虧，沖任二脈虛衰，耗傷腎中精氣。此外，精血同源，肝血不足，肝失條達(dá)，情志不暢，故肝郁血虛病機(jī)也較為常見[17]。藥理學(xué)研究[18-19]表明補(bǔ)腎類中藥有類雌激素樣作用，能夠調(diào)節(jié)女性的下丘腦-垂體-卵巢軸功能，進(jìn)而改善卵巢功能，可改善圍絕經(jīng)患者因雌激素波動或減低帶來的一系列生理及心理癥狀，進(jìn)而廣泛應(yīng)用于本病的治療過程中。研究[20-24]報道，中藥可從調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，調(diào)整機(jī)體中樞與植物神經(jīng)系統(tǒng)，抑制卵巢細(xì)胞凋亡等多環(huán)節(jié)治療圍絕經(jīng)期綜合征。利用Meta分析處理研究為臨床研究提供循證的醫(yī)學(xué)證據(jù)正逐漸被廣泛應(yīng)用[25]。

本研究搜索中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的報道，最終納入文獻(xiàn)9篇，總計1063例患者，用Cochrane協(xié)作網(wǎng)評價文獻(xiàn)質(zhì)量以及Meta分析，結(jié)果表明中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征能夠更好的提高臨床總有效率，改善患者血清FSH、血清LH、血清E2水平，改善kupperman評分，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組為3.44%，對照組8.52%，說明中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征更有優(yōu)勢，可減少用藥風(fēng)險，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究檢索國內(nèi)外的權(quán)威數(shù)據(jù)庫未查到國外文獻(xiàn)，研究僅反映國內(nèi)運(yùn)用中藥聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的情況；納入文獻(xiàn)每篇患者60～220例(未行樣本量預(yù)測)，樣本集中在浙江、河北、河南、四川等省份，有地域局限性。納入9篇文獻(xiàn)中運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法的僅3篇，所有文獻(xiàn)均未報道脫失情況，療程不一致，中醫(yī)證型、處方及用量不一致。文獻(xiàn)治愈率作為結(jié)局指標(biāo)僅有3篇。以上情況在今后的研究中應(yīng)給予重視。綜上所述，本研究證實(shí)了中藥聯(lián)合芬嗎通比單純芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征有明顯優(yōu)勢，但仍需國內(nèi)外多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)，并按照循證標(biāo)準(zhǔn)，提高文獻(xiàn)質(zhì)量，為臨床診治提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。