馬國忠

（甘肅省天水市張家川縣第一人民醫(yī)院 口腔科，甘肅 天水 741500）

0 引言

口腔黏膜下纖維化（OSF）是一種有癌變風(fēng)險的口腔黏膜疾病，會損傷口腔、口咽部，甚至?xí)奂笆彻莛つ1]。我國臺灣、湖南等地均是該疾病的高發(fā)地區(qū)，近年來，隨著人口流動及生活結(jié)構(gòu)變化等因素的影響，OSF發(fā)病率有逐年增高趨勢[2]。纖維化可致使口腔黏膜、黏膜下層等組織的纖維彈性降低甚至消失。臨床表現(xiàn)主要為口干、灼痛或是在進食過程中咽部有明顯疼痛等癥狀。目前臨床治療OSF方法有很多，如局部注射用藥、高壓氧或外科手術(shù)等，但療效甚微，還可能引發(fā)較多不良反應(yīng)[3]。在OSF的分子機制研究中發(fā)現(xiàn)了大量與炎癥和纖維化有關(guān)的細胞因子，如TGF-β1、白細胞介素（IL）等，該類細胞因子對成纖維細胞的增殖有顯著效果，同時還調(diào)節(jié)其他細胞因子的產(chǎn)生及分泌，在纖維化過程中起到十分重要的作用?？梢娕R床治療OSF期間積極控制其炎癥反應(yīng)十分重要[4]。潑尼松龍是治療OSF的常用藥，發(fā)揮良好的消炎、免疫抑制作用，有效減輕炎癥反應(yīng)。中醫(yī)認為OSF多因局部血液循環(huán)受阻，局部器官壅積引起，應(yīng)采取益氣扶正、補血活血為治療原則[5]。故而本研究對比丹參與潑尼松龍兩者合用與單獨使用潑尼松龍對該類患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料。研究甘肅省天水市張家川縣第一人民醫(yī)院口腔科2019年8月至2020年12月收治126例口腔黏膜下纖維化患者臨床資料，電腦隨機分成對照組與觀察組，每組各63例。分別采取單獨使用潑尼松龍、丹參與潑尼松龍聯(lián)合治療方案。對照組性別：男38例，女25例；年齡24～52歲，平均（38.46±3.48）歲；病理學(xué)分期：早期35例、中期27例、晚期1例；病程1～8年，平均（3.58±0.78）年。觀察組性別：男40例，女23例；年齡23～56歲，平均（39.25±3.84）歲；病理學(xué)分期：早期38例、中期24例、晚期1例；病程1～7.5年，平均（3.33±0.64）年。入選兩組病例年齡（t=1.210，P=0.229）、病程（t=1.968，P=0.052）等各項數(shù)據(jù)對比差異不大（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《口腔黏膜下纖維性變的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者知情同意，并簽署知情書；本研究通過我院倫理委員會研究批準(zhǔn)；無其他臟器嚴重疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；臨床依從性差或精神異常者。

1.3 方法

1.3.1 對照組（單獨使用潑尼松龍治療）：使用4 mL潑尼松龍及2 mL利多卡因，將之混合制成藥液，形成100 mm2經(jīng)1 mL混合藥液，經(jīng)注射給藥，于翼頜韌帶以及頰黏膜、唇黏膜部位注射，按照損傷范圍選擇適宜劑量，若損傷范圍較大可多點注射，每周治療1次，12次計為1個療程。

1.3.2 觀察組（丹參注射液+潑尼松龍治療方案）：潑尼松龍治療方法與對照組一致，將2 mL復(fù)發(fā)丹參注射液與1 mL利多卡因制成藥液，首先完成潑尼松龍治療注射后再注射復(fù)發(fā)丹參注射液與利多卡因制成藥液，注射部位與對照組相同。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]：①顯效：病變部位無疼痛且張口受限恢復(fù)正常范圍，黏膜病變范圍縮小；②有效：病變部位有疼痛且張口受限有所緩解，黏膜病變范圍縮??；③無效：臨床癥狀無改善且有加重趨勢。同時統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.2 口腔黏膜病損面積與張口度變化：按照0～5分對體征展開評估，①0分：無損傷且黏膜正常，張口度恢復(fù)正常范圍；②1分：口腔黏膜灰白色病損在0～5 cm2范圍內(nèi)，張口度超過3～4.5 cm；③3分：口腔黏膜灰白色損傷超過10～15 cm2范圍，張口度介于1.0～1.7 cm范圍；④口腔黏膜灰白色損傷超過15～20cm2，張口度不足1 cm；⑤5分：口腔黏膜灰白色損傷超過20 cm2，無法張口。

1.4.3 檢測兩組TGF-β1、IL-6水平表達。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析。借助SPSS 23.0工具分析數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，計數(shù)資料采用率表示，比較分別采用t、χ2檢驗，所得結(jié)果P＜0.05說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效及不良反應(yīng)情況發(fā)生分析。觀察組療效有效率84.13%高于對照組的68.25%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%，對照組為15.87%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 比較兩組療效及不良反應(yīng)發(fā)生率[n（%）]

2.2 兩組口腔黏膜病損面積與張口度變化。治療前，兩組口腔黏膜病損面積與張口度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者口腔黏膜病損面積評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組降低程度更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者張口度高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組增高趨勢較明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 比較兩組口腔黏膜病損面積及張口度改善情況（）

表2 比較兩組口腔黏膜病損面積及張口度改善情況（）

張口度/cm治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 63 15.26±2.26 13.68±2.02 4.137 0.000 2.85±0.36 3.76±0.68 9.388 0.000對照組 63 15.84±2.45 14.45±2.22 3.337 0.001 2.74±0.42 3.14±0.75 3.694 0.000 t-1.381 2.036 - - 1.578 4.861 - -P-0.170 0.044 - - 0.117 0.001 - -組別 例數(shù) 口腔黏膜病損面積/cm2

2.3 兩組TGF-β1、IL-6水平表達。治療前，兩組TGF-β1、IL-6水平差異并不明顯（P＞0.05）；治療后，兩組患者TGF-β1、IL-6水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組降低較為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 比較TGF-β1、IL-6水平表達（）

表3 比較TGF-β1、IL-6水平表達（）

組別 例數(shù) TGF-β1（μg/L） IL-6（pg/mL）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 63 24.65±2.79 19.58±1.58 12.551 0.000 22.65±1.85 16.58±1.54 20.016 0.000對照組 63 23.85±2.85 22.68±2.02 2.658 0.009 22.45±1.68 18.65±1.54 3.694 0.000 t-1.592 9.595 - - 0.635 7.544 - -P-0.114 0.001 - - 0.526 0.001 - -

3 討論

OSF屬于慢性疾病，會對患者身心造成嚴重影響，該疾病與硬皮病微血管表現(xiàn)較為相似。大部分學(xué)者研究認為與免疫、代謝障礙或是遺傳等因素有很大的關(guān)聯(lián)[8]。研究進展表示[9]，OSF是一種膠原新陳代謝失調(diào)的疾病，過量的膠原形成以及膠原降解減少，引起口腔組織中膠原纖維的沉積，繼而導(dǎo)致纖維性變。膠原相關(guān)基因及細胞周期、細胞凋亡、氧化還原酶與炎癥反應(yīng)密切關(guān)聯(lián)，血管內(nèi)皮細胞損傷可能引起口腔黏膜下纖維化，其異常分泌 TGF-β1、NO等血管活性物質(zhì)，上述指標(biāo)分泌可導(dǎo)致纖維細胞增殖。臨床上對該疾病的治療，以抑制纖維細胞合成增，促進膠原纖維分解為治療目標(biāo)，潑尼松龍是治療該疾病的常用藥物，發(fā)揮良好的消炎作用，但大量使用會可能會增加其不良反應(yīng)。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療研究的深入發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療，療效顯著，且能減少不良反應(yīng)。從中醫(yī)角度分析，OSF因氣滯血瘀，氣血不足所致。

本研究結(jié)果分析中，療效分析方面，觀察組療效有效率84.13%高于對照組的68.25%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；臨床不良反應(yīng)方面顯示觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%，對照組為15.87%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示丹參與潑尼松龍兩者合用效果明顯且用藥不良反應(yīng)少。究其原因，黨參發(fā)揮良好的活血化瘀、擴張血管的效果，有效增加血流，降低血液粘度，從而促進組織修復(fù)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黨參中含有丹參酮、丹酚酸，均發(fā)揮良好的抗纖維化、抗氧化效果，丹參的應(yīng)用可有效抑制纖維細胞增生，促使已形成的膠原纖維分解或吸收，同時使用丹參還可以減少激素的使用量，提升臨床用藥安全性。證明聯(lián)合用藥的方式更利于該疾病的康復(fù)，減少患者患病痛苦。國內(nèi)外相關(guān)文獻提示[10]，丹參可通過影響谷氨酸及賴氨酸羥化酶的活性而抑制人體皮膚成纖維細胞合成，膠原蛋不會影響DNA及非膠原蛋白的合成，同時還顯示丹參對膠原合成的抑制率與劑量相關(guān)，劑量使用越大其療效越顯著。還有研究表示。OSF經(jīng)過丹參治療后，其內(nèi)皮細胞成纖維細胞與正常細胞較為接近。生理情況下發(fā)生的糖皮質(zhì)激素在調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝期間起到十分重要的作用，使用超生理劑量的糖皮質(zhì)發(fā)揮抗炎、抗休克及免疫抑制的效果。由于其超強的抗炎免疫抑制效果被用于治療OSF，且取得一定的成效，但長時間使用也會出現(xiàn)副作用，因此臨床目前根據(jù)患者發(fā)病程度選擇適宜用量，減少副作用。在謝賽飛等人文獻中表示，TGF-β1作為纖維化疾病發(fā)生或發(fā)展的促進纖維細胞因子，參與各類組織細胞活動或病例生理過程，如免疫反應(yīng)、抑制上皮增殖或是促進細胞分化等。而IL-6因子具有多功能，參加機體的纖維化形成及炎性反應(yīng)，促使組織發(fā)生纖維化，該因子參與炎癥反應(yīng)的機制是誘導(dǎo)B淋巴細胞及T淋巴細胞成熟，從而接到急性炎性反應(yīng)；而參與纖維化形成機制則是抑制細胞外基質(zhì)分級，促使膠原蛋白聚集增加，使得纖維細胞增殖，形成纖維化。研究結(jié)果顯示治療后，兩組患者TGF-β1、IL-6水平低于治療前，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且觀察組降低較為顯著（P＜0.05）。說明與單獨使用潑尼松龍比較，丹參與潑尼松龍兩者合用對抑制TGF-β1、IL-6水平釋放更為有效。這可能是由于，潑尼松龍作為一種較強的抗炎藥物糖皮質(zhì)激素，促進免疫球蛋白合成，有效抑制T細胞作用而降低機體炎癥反應(yīng)，且潑尼松龍局部注射能快速發(fā)揮藥效，有效降低炎性因子的表達，聯(lián)合丹參有效減輕糖皮質(zhì)激素帶來的副作用。此外，治療后，兩組患者口腔黏膜病損面積評分均低于治療前，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組降低程度更為顯著，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者張口度高于治療前，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組增高趨勢較明顯，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。還有報道顯示，丹參用于抗菌消炎、抗心腦血管等疾病治療外，對腫瘤細胞還發(fā)揮較強的殺傷作用，促使腫瘤細胞凋亡，抑制其繼續(xù)生長，有效控制疾病，促使患者臨床癥狀得以改善，減輕口腔纖維化程度。

綜上所述，觀察并比較丹參與潑尼松龍兩者合用及單獨使用潑尼松龍治療口腔黏膜下纖維化臨床療效中發(fā)現(xiàn)，丹參與潑尼松龍兩者合用可有效減輕患者炎癥因子表達，改善張口度，獲取更好地臨床療效，有利于促進患者康復(fù)。