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        CMTM6基因作為免疫浸潤相關的泛癌預后生物標志物

        2021-08-17 08:34:28宋紅權焦曉輝
        黑龍江醫(yī)藥 2021年15期
        關鍵詞:嗜鉻細胞黑色素瘤神經(jīng)節(jié)

        陳 熹,宋紅權,焦曉輝

        1.哈爾濱醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院,黑龍江 哈爾濱 150001;

        2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001

        CMTM是人類趨化因子樣基因超家族的新成員,該家族還包括CMTM 1-8[1]。CMTM6是一種廣泛表達的蛋白,以簇狀形式存在于人類染色體3p23上。它與其他家族成員的蛋白產(chǎn)物具有序列同源性,并具有潛在的四次膜穿透結構。近年來,CMTM6與腫瘤發(fā)生的關系受到了越來越多的關注。CMTM6在膠質瘤中的表達與不良預后相關,其表達與抑制性T細胞表達呈正相關[2]。相關報告中表示CMTM6在非小細胞肺癌中與更長的總生存期顯著相關[3]。之前的研究表明CMTM6在不同的腫瘤中發(fā)揮不同的作用。腫瘤免疫微環(huán)境(Tumor immune microenvironment)是指腫瘤細胞存在的周圍微環(huán)境,包括周圍的血管、免疫細胞、成纖維細胞、骨髓源性炎性細胞、各種信號分子和細胞外基質。腫瘤和周圍環(huán)境密切相關,不斷進行交互作用,腫瘤可以通過釋放細胞信號分子影響其微環(huán)境,促進腫瘤的血管生成和誘導免疫耐受,而微環(huán)境中的免疫細胞可影響癌細胞增長和發(fā)育。在肺鱗癌中,CMTM6表達與CD8+T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞浸潤呈正相關,與CD4+T細胞浸潤呈負相關[4]。因此,充分了解CMTM6與免疫微環(huán)境之間的關系對于免疫微環(huán)境的研究,對于患者進一步治療具有重要意義。在這項研究中,使用包括PrognoScan和Kaplan-Meier Plotter等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫,將CMTM6在泛癌癥中的預后景觀可視化。然后,利用TIMER數(shù)據(jù)庫探討了CMTM6表達與免疫浸潤水平之間的潛在關系。這項研究的結果表明,CMTM6可能是通過它與浸潤性免疫細胞之間的相互作用,影響癌癥患者的預后。

        1 資料與方法

        1.1 TIMER中計算CMTM6基因表達量

        TIMER(http://cistrome.org/TIMER/)是一款腫瘤浸潤免疫細胞組分分析網(wǎng)站,既可以比較腫瘤樣本和正常組織中基因表達量的差異,同時輸入腫瘤樣本的基因表達譜數(shù)據(jù),也可以預測每個腫瘤樣本中浸潤的免疫細胞組成。

        1.2 PrognoScan和Kaplan-Meier Plotter中的生存分析

        PrognoScan、Kaplan-Meier Plotter中分析了CMTM6的表達與泛癌中的生存的相關性[5]。具體而言,在PrognoScan的所有可用微陣列數(shù)據(jù)集中搜索CMTM6的表達水平,以確定其與包括總體生存期(OS)和無疾病生存期(DFS)在內(nèi)的預后的關系。閾值設置為Cox P<0.05。我們探討了CMTM6表達在每種可獲得的癌癥類型中對OS和DFS的影響。Kaplan-Meier Plotter是一個強大的線上工具,可以用來評估21種癌癥類型中54 000個基因對生存的影響。研究者分析了CMTM6在腎透明細胞癌(KIRC)、肝細胞癌(LIHC)、胰腺導管腺癌(PDAC)、嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)、膀胱癌(BLCA)乳腺癌(BRCA)、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺腺瘤(THCA)中的表達與總生存期(OS)、無復發(fā)生存期(RFS)的關系,計算了log-rank P值和95%置信區(qū)間(CI)的風險比率(HRs)。

        1.3 TIMER中CMTM6表達與免疫細胞的相關性

        用TIMER測定CMTM6表達與免疫浸潤的關系[6]。TIMER是系統(tǒng)分析多種癌癥類型免疫浸潤的理想資源。TIMER應用先前發(fā)表的統(tǒng)計反褶積方法,從基因表達譜中推斷腫瘤浸潤免疫細胞的豐度[7]。TIMER數(shù)據(jù)庫包含來自TCGA的多種癌癥類型的10 897個樣本,以評估免疫浸潤的豐度。分析CMTM6的表達與總共6種免疫浸潤細胞的豐度之間的關系,包括B細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。ESTIMATE(使用表達數(shù)據(jù)估計惡性腫瘤組織中的基質細胞和免疫細胞)是一種預測腫瘤純度以及使用基因表達數(shù)據(jù)預測腫瘤組織中浸潤的基質/免疫細胞的工具。利用ESTIMATE算法來推斷每個樣品的免疫評分。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        采用Kaplan-Meier法評估生存曲線。為了比較生存曲線,采用時序檢驗來計算Kaplan-Meier Plotter中的HR值和logrank P值。采用單變量Cox回歸模型在PrognoScan中計算HR和Cox P值。用斯皮爾曼相關系數(shù)評價基因表達的相關性,差異有統(tǒng)計學意義P<0.05。

        2 結果

        2.1 泛癌中CMTM6的mRNA表達水平

        為了明確在泛癌中的CMTM6表達,用TIMER檢測了TCGA中的RNA測序數(shù)據(jù)。腫瘤和鄰近正常組織中差異的CMTM6表達模式如圖1所示。腎嫌色細胞癌(KICH)、腎透明細胞癌(KIRC)、肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鱗狀細胞癌(LUSC)、嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)中CMTM6的表達低于正常組織。在皮膚黑色素瘤(SKCM)中,CMTM6在原發(fā)部位的表達要低于轉移部位。同時,CMTM6的表達在膀胱尿路上皮癌(BLCA)、結腸腺癌(COAD)、食道癌(ESCA)、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、胃癌(STAD)、甲狀腺癌(THCA)中明顯高于正常組織。在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC)中,HPV陽性的CMTM6表達稍高于HPV陰性。

        圖1 CMTM6在TCGA的不同種癌癥中的表達水平(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)

        2.2 CMTM6在癌癥中的預后價值

        在不同數(shù)據(jù)庫中研究了CMTM6對泛癌的預后價值。在PrognoScan中,探討了每個癌癥中CMTM6表達與預后的關系。結果總結在圖2中。值得注意的是,CMTM6的表達與總共9種癌癥類型顯著相關,包括星形細胞瘤(Astrocytoma)、神經(jīng)膠質瘤(Glioma)、乳腺癌(BRCA)、濾泡性淋巴瘤(FL)、結直腸癌(COREAD)、皮膚黑色素瘤(SKCM)、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、卵巢癌(OV)、肺腺癌(LUAD)(圖2)。其中,CMTM6在3種癌癥類型中發(fā)揮了不利作用,包括星形細胞瘤(Astrocytoma)[OS:總數(shù)=77,HR=2.83,Cox P=0.004 306],神經(jīng)膠質瘤(Glioma)[OS:總數(shù)=74,HR=2.49,Cox P=0.021 147],結直腸癌(COREAD)[DFS(無病生存期):總數(shù)=145,HR=2.40,Cox P=0.019 720]。同時,CMTM6在其他6種癌癥類型中起保護作用,包括乳腺癌(BRCA)[RFS(無復發(fā)生存期):總數(shù)=77,HR=0.14,Cox P=0.036 128],濾泡性淋巴 瘤(FL)[OS:總數(shù)=180,HR=0.45,Cox P=0.001 493],皮膚黑色素瘤(SKCM)[OS:總數(shù)=38,HR=0.21,Cox P=0.014 290],葡萄膜黑色素瘤(UVM)[DMFS(無遠處轉移生存期):總數(shù)=63,HR=0.69,Cox P=0.039 375],卵巢癌(OV)[OS:總數(shù)=185,HR=0.72,Cox P=0.000 359],肺腺癌(LUAD)[RFS:總數(shù)=204,HR=0.46,Cox P=0.000 03]。

        圖2 CMTM6在PrognoScan的不同種癌癥中高低表達的Kaplan-Meier生存曲線的比較(a-i)

        使用來自TCGA的主要基于Affymetrix微陣列信息的Kaplan-Meier Plotter,研究者進一步評估了CMTM6相關總生存期(OS)(圖3)。CMTM6在4種癌癥中預后較差,腎透明細胞癌(KICH)[HR=1.43(1.05~1.93),logrank P=0.022],肝細胞癌(LIHC)[HR=1.46(1.03~2.06),logrank P=0.033],胰 腺 導 管 腺 癌(PDAC)[HR=1.94(1.28~2.95),logrank P=0.001 5],嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)[HR=4.93(0.89~27.18),logrank P=0.043]。在另外5種癌癥中,CMTM6則起到了預后較好的作用:膀胱癌(BLCA)[HR=0.59(0.43~0.81),logrank P=0.001],乳 腺 癌(BRCA)[HR=0.67(0.48~0.95),logrank P=0.025],胸腺瘤(THYM)[HR=0.25(0.07~0.99),logrank P=0.034],甲狀腺腺瘤(THCA)[HR=0.33(0.1~1.01),logrank P=0.041],子宮體子宮內(nèi)膜癌(UCEC)[HR=0.62(0.4~0.96),logrank P=0.03]。

        圖3 CMTM6在Kaplan-MeierPlotter的不同種癌癥中高低表達的Kaplan-Meier生存曲線的比較(a-i)

        2.3 CMTM6表達與免疫浸潤的相關性

        腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞可以影響患者生存率,上述發(fā)現(xiàn)支持CMTM6在泛癌中的預后作用。因此,探索免疫浸潤與CMTM6表達之間的關系是有意義的。

        研究列舉了與免疫浸潤相關性最強的三種癌癥。在腎透明細胞癌(KIRC)中,CMTM6的表達水平與B細胞(R=0.38,P=1.02E-19),CD4+T細胞(R=0.37,P=1.03E-18),CD8+T細胞(R=0.392,P=5.65E-21),巨噬細胞(R=0.619,P=1.93E-57),中 性 粒 細 胞(R=0.573,P=1.07E-47)和樹突狀細胞(R=0.585,P=3.63E-50)的浸潤水平呈顯著正相關。在頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)中,CMTM6的表達水平與B細胞(R=0.154,P=0.000 599),CD4+T細胞(R=0.387,P=3.52E-19),CD8+T細胞(R=0.192,P=1.7E-05),巨 噬 細 胞(R=0.302,P=6.54E-12),中性粒細胞(R=0.347,P=1.88E-15)和樹突狀細胞(R=0.396,P<0.000 1)的浸潤水平呈顯著正相關。這些發(fā)現(xiàn)強烈提示CMTM6通過與結腸腺癌(COAD)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)、腎透明細胞癌(KIRC)等癌癥的免疫浸潤相互作用而影響患者的生存期。對于結腸腺癌(COAD)來說,CMTM6表達水平與B細胞(R=0.303,P=3.54E-11),CD8+T細胞(R=0.519,P=6.04E-33),CD4+T細胞(R=0.18,P=0.000 11),巨噬細胞(R=0.362,P=1.22E-15),中 性 粒 細 胞(R=0.374,P=1.1E-16)和樹突狀細胞(R=0.397,P=9.84E-19)的浸潤水平呈顯著正相關。

        為了探討CMTM6表達與免疫評分之間的潛在相關性,我們應用了ESTIMATE算法來計算TCGA隊列中每個樣品的免疫評分(圖4)。CMTM6表達與乳腺癌(BRCA)、宮頸癌(CESC)、結腸腺癌(COAD)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBC)、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)、腎透明細胞癌(KIRC)、急性髓性白血病(LAML)、腦低級別膠質瘤(LGG)、肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鱗狀細胞癌(LUSC)、嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)、肉瘤(SARC)、皮膚黑色素瘤(SKCM)、胸腺癌(THYM)的免疫浸潤相關。結果表明,在某些癌癥類型中,CMTM6表達與高免疫浸潤有關。

        圖4 CMTM6表達和免疫評分的關系

        3 討論

        腫瘤微環(huán)境(TME)含有多種細胞。其中,浸潤性免疫細胞占很大比例。一方面,與傳統(tǒng)觀念將免疫細胞作為抗腫瘤策略的組成部分不同,TME中的免疫浸潤反映了腫瘤細胞避免被殺死的策略。此外,除了巨噬細胞,幾乎所有類型的免疫細胞,包括B細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、中性粒細胞、自然殺傷(NK)細胞和樹突狀細胞(DC),都存在于TME中,有些參與了癌癥的發(fā)展。相反作為經(jīng)典抗癌治療的替代療法,針對免疫細胞和腫瘤細胞之間相互作用的免疫治療,近年來已經(jīng)被開發(fā)出來,用以重新激活適應性免疫系統(tǒng)和固有免疫系統(tǒng),并創(chuàng)造一個強大的抗腫瘤免疫反應。然而,只有在某些特定癌癥類型中,有限比例的患者對現(xiàn)有的免疫治療反應良好。因此,有必要探索其他潛在靶向。

        本研究探討了CMTM6的表達水平,在TIMER數(shù)據(jù)庫中,發(fā)現(xiàn)與正常組織中的表達水平相比,CMTM6在皮膚黑色素瘤(SKCM)中,CMTM6在原發(fā)部位的表達要低于轉移部位。同時,CMTM6的表達在膀胱癌(BLCA)、COAD結腸腺癌(COAD)、食道癌(ESCA)、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、胃癌(STAD)、甲狀腺癌(THCA)中高表達,而在腎嫌色細胞癌(KICH)、腎透明細胞癌(KIRC)、肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鱗狀細胞癌(LUSC)、嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)中的表達水平較低。在多種數(shù)據(jù)庫中確定了在CMTM6表達的預后價值。對于患者的預后來說,在Prognoscan數(shù)據(jù)庫中,CMTM6在三種癌癥類型中發(fā)揮了不利作用,包括星形細胞瘤,神經(jīng)膠質瘤,結直腸癌(COREAD)。同時,CMTM6在其他六種癌癥類型中起保護作用,包括乳腺癌,濾泡性淋巴瘤,皮膚黑色素瘤(SKCM),葡萄膜黑色素瘤(UVM),卵巢癌(OV),肺腺癌(LUAD)。在Kaplan-Meier Plotter對CMTM6的分析表明,CMTM6在四種癌癥中有害,包括腎透明細胞癌(KIRC),肝細胞癌(LIHC),胰腺導管腺癌(PDAC),嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)。在另外五種癌癥中,CMTM6則起到了保護作用,包括膀胱癌(BLCA),乳腺癌(BRCA),胸腺瘤(THYM),甲狀腺腺瘤(THCA),子宮體子宮內(nèi)膜癌(UCEC)。綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)有力地表明CMTM6可以作為泛癌預后的生物標志物。

        腫瘤免疫浸潤細胞從血液遷移到腫瘤組織,并在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。越來越多的研究表明,腫瘤免疫浸潤細胞與免疫檢查點抑制和預后的功效密切相關。為了闡明CMTM6表達與各種免疫細胞之間的關系,使用TIMER檢查了癌癥類型中浸潤免疫細胞類型的相對分數(shù),確定CMTM6表達是否與不同癌癥的免疫浸潤水平相關。與CD8+T細胞有關的癌癥有腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)、結腸腺癌(COAD)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)、腎嫌色細胞癌(KICH)、腎透明細胞癌(KIRC)、腎乳頭狀細胞癌(KIRP)、腦低級別膠質瘤(LGG)、肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鱗狀細胞癌(LUSC)、間皮瘤(MESO)、胰腺癌(PAAD)、嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)、前列腺瘤(PRAD)、直腸癌(READ)、肉瘤(SARC)、皮膚黑色素瘤(SKCM)、胃癌(STAD)、甲狀腺癌(THCA),與CD4+T細胞有關的癌癥有頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)、腎透明細胞癌(KIRC)、腎乳頭狀細胞癌(KIRP)、腦低級別膠質瘤(LGG)、肝細胞癌(LIHC)、嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PCPG)、皮膚黑色素瘤(SKCM)、胸腺癌(THYM),與中性粒細胞有關的癌癥為腎上腺皮質癌(ACC)、乳腺癌(BRCA)、宮頸癌(CESC)。

        然而,盡管在多個數(shù)據(jù)庫中整合了信息,但這項研究仍然有局限性。首先,通過分析腫瘤組織信息,收集了大量的微陣列和測序數(shù)據(jù)。因此,免疫細胞標記物的細胞水平分析可能引入了系統(tǒng)誤差。為了克服這一問題,日后應進行更高分辨率的研究,如使用單細胞測序。其次,這些數(shù)據(jù)庫中沒有反映CMTM6的分子功能。最后,本研究僅對CMTM6在不同數(shù)據(jù)庫中的表達和患者生存期進行了生物信息學分析,未進行體內(nèi)或體外實驗。未來在細胞和分子水平上對CMTM6的機制研究可以幫助闡明CMTM6的作用,可以幫助提供一個明確的答案。

        總之,CMTM6可影響泛癌預后,并與免疫浸潤有關,CMTM6與TME中有關。CMTM6可作為泛癌預后的生物標志物。這些發(fā)現(xiàn)可能提供了一種基于免疫的抗腫瘤策略,包括控制腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境浸潤的能量系統(tǒng)。

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