李偉鋒， 吳 帆

暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院 肝膽外科， 廣州 510220

原發(fā)性肝淋巴瘤(primary hepatic lymphoma，PHL)發(fā)病率低，約占肝臟惡性腫瘤的0.1%，占非霍奇金淋巴瘤的0.016%，占結(jié)外淋巴瘤的0.4%[1]。因此臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，常常導(dǎo)致診斷困難甚至誤診。現(xiàn)對(duì)1例PHL患者進(jìn)行報(bào)道，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者女性，68歲，因“腹痛3 d”于2020年8月8日入本院，患者訴中上腹疼痛，呈陣發(fā)性鈍痛，每次持續(xù)1 min以上，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、黃疸等癥狀。查體：皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部平軟，臍周有壓痛，無反跳痛，肝臟肋下未觸及，無肝區(qū)叩擊痛。既往患者有2型糖尿病病史。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞2.37×1012/L，血紅蛋白62.0 g/L，白蛋白30.6 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)373.0 U/L，葡萄糖14.5 mmol/L，TBil 14.7 μmol/L，DBil 5.1 μmol/L，IBil 9.6 μmol/L，鐵3.8 μmol/L，總鐵結(jié)合力40.8 μmol/L，IL-6 72.10 pg/ml。腫瘤標(biāo)志物CA153 44.3 U/ml，AFP、CEA、CA19-9、CA125等未見異常。上腹增強(qiáng)CT(圖1)示：S4段見5.6 cm×5.1 cm低密度影，多期增強(qiáng)呈輕中度漸進(jìn)強(qiáng)化，門靜脈系統(tǒng)血管未見充盈缺損，未見明確門靜脈分支進(jìn)入腫塊內(nèi)，考慮肝S4段占位性病變，轉(zhuǎn)移瘤？肝內(nèi)原發(fā)性腫瘤？(炎性假瘤？膽管細(xì)胞癌？)。上腹MRI(圖2)示：等T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描早期輕度強(qiáng)化，平衡期周圍延遲強(qiáng)化呈稍高信號(hào)，信號(hào)不均勻?？紤]肝S4段占位病變，低度惡性含纖維的腫瘤病變，炎性肌纖維母細(xì)胞瘤？孤立性纖維瘤？仍需與肝膽管細(xì)胞癌鑒別。胃鏡、腸鏡檢查未見異常。完善相關(guān)術(shù)前檢查并糾正貧血、低蛋白血癥以及控制血糖后，患者于2020年8月31日在氣管插管全麻下行肝S4段腫瘤切除+膽囊切除+腹腔引流術(shù)。術(shù)中見肝S4段下部腫物突出臟面，大小約5 cm，邊界清，質(zhì)中，在距離腫物1 cm處不規(guī)則切除腫物(圖3)。術(shù)后病理(圖4)提示：肝S4段非霍奇金淋巴瘤，B淋巴細(xì)胞起源，考慮為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化：CD3(散在+)，CD5(-)，CD20(彌漫+)，CD79a(彌漫強(qiáng)+)，MUM-1(+)，CD10(-)，BCL-2(+)，BCL-6(-)，CD21(-)，CD43(散在+)，CD138(-)，CK(-)，CyclinD1(-)，Desmin(-)，Hepatoyte(殘留肝細(xì)胞+)，Kapp(-)，Lambda(-)，SMA(+/-)，Vimentin(+)，ALK-NEG(-)，CD68(組織細(xì)胞+)，β-catenin(漿+)，Ki-67(90%+)。原位雜交：EBERs(-)。

圖3 肝S4段手術(shù)切除標(biāo)本

術(shù)后患者恢復(fù)良好，患者術(shù)前貧血和低蛋白血癥亦得以糾正。病理明確診斷后轉(zhuǎn)外院行化療。術(shù)后3個(gè)月電話隨訪患者仍存活。

注：a，CT平掃腫物呈低密度，密度均勻；b，CT增強(qiáng)呈輕度強(qiáng)化；c，CT門靜脈期強(qiáng)化輕度上升，強(qiáng)化程度均低于正常肝組織。圖中箭頭所示為肝臟腫物。

注：a，T1WI呈低信號(hào)；b，T2WI呈稍高信號(hào)，信號(hào)不均勻。圖中箭頭所示為肝臟腫物。

注：圖中圈出部分可見較多腫瘤細(xì)胞集聚，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞圓形，體積中等偏小，細(xì)胞核部分空亮，核染色質(zhì)排列在核膜周邊，部分細(xì)胞核深染，扭曲。

2 討論

PHL是指病變主要局限于肝臟而無全身其他淋巴結(jié)或淋巴組織浸潤(rùn)的惡性腫瘤[2]。多見于中老年男性，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但與HBV感染、HCV感染、自身免疫性疾病以及免疫抑制治療相關(guān)[3]；機(jī)制可能與上述病因引起的肝臟慢性炎癥有關(guān)。本例患者并無乙型肝炎、丙型肝炎等慢性肝炎病史，其具體發(fā)病原因尚不清楚。

PHL無特異性的臨床表現(xiàn)，常見的癥狀有腹痛、腹脹、發(fā)熱、乏力，少見的癥狀包括厭食、黃疸、盜汗、腹水等[4]。本例患者具有常見的腹痛癥狀，同時(shí)伴有以前尚未報(bào)道過的貧血、低蛋白血癥。一項(xiàng)多中心的調(diào)查研究[5]顯示，淋巴瘤伴有貧血的患病率高達(dá)62.7%。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤伴發(fā)的貧血常為慢性病貧血，其發(fā)生機(jī)制為淋巴瘤細(xì)胞分泌大量的炎性因子，導(dǎo)致肝臟分泌Hepcidin增加，Hepcidin可阻止腸道對(duì)鐵的吸收，也可阻止巨噬細(xì)胞釋放鐵，從而導(dǎo)致鐵利用障礙，發(fā)生貧血[6]。Tisi等[7]研究認(rèn)為淋巴瘤發(fā)生貧血主要是由于淋巴瘤細(xì)胞分泌的炎性因子的作用，其中IL-6水平升高在貧血發(fā)生中起主要作用。淋巴瘤也可伴發(fā)自身免疫性溶血性貧血，但極少見，臨床上多以病例報(bào)道為主[8]。本例患者IL-6明顯升高，血清鐵和總鐵結(jié)合力降低，血清膽紅素正常，未出現(xiàn)交叉配血困難(自身免疫性溶血性貧血容易出現(xiàn)交叉貧血困難)。由于淋巴瘤伴自身免疫性溶血性貧血的發(fā)病率低，臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致未能完善自身免疫性溶血性貧血的相關(guān)檢查，但根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料提示，本例患者發(fā)生貧血是由于炎性因子作用的可能性大?；颊叩偷鞍籽Y可能是因疾病長(zhǎng)期消耗所導(dǎo)致。本例患者出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥癥狀與以往的PHL報(bào)道不相符，可能與PHL發(fā)病率低，病例報(bào)道較少有關(guān)。大多數(shù)患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示LDH水平升高，其重要原因是惡性淋巴瘤細(xì)胞無限增殖，對(duì)周圍組織進(jìn)行浸潤(rùn)和擴(kuò)散，刺激組織發(fā)生反應(yīng)性LDH釋放，故血中LDH水平可以間接反映腫瘤的增殖性[9]，其可作為判斷PHL預(yù)后的敏感指標(biāo)。馮結(jié)映等[10]研究表明，PHL的CT平掃多表現(xiàn)為低密度，密度尚均勻；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈輕度強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化，門靜脈期強(qiáng)化輕度上升，強(qiáng)化程度均低于正常肝組織；MRI表現(xiàn)為T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，信號(hào)尚均勻；增強(qiáng)掃描病灶強(qiáng)化表現(xiàn)與CT強(qiáng)化模式相似。這與本例患者的CT和MRI表現(xiàn)基本一致。PHL可分為結(jié)節(jié)型、彌漫型和混合型，其中以結(jié)節(jié)型最多見，最常見的病理類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。本例患者為結(jié)節(jié)型，病理類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，是較常見的類型。

PHL需與以下疾病相鑒別：(1)肝細(xì)胞癌，腫瘤標(biāo)志物AFP升高，常合并肝硬化，影像學(xué)表現(xiàn)為特征性的“快進(jìn)快出”強(qiáng)化模式，容易侵犯周圍的血管和膽管，并伴有癌栓的形成。而PHL通常無AFP水平升高，無“快進(jìn)快出”的影像學(xué)表現(xiàn)，也不侵犯血管。(2)膽管細(xì)胞癌，常伴有膽管的擴(kuò)張和僵硬，鄰近肝包膜的皺縮，增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化，門靜脈延遲期呈逐漸強(qiáng)化模式。PHL往往表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化，由于膽管細(xì)胞癌與PHL均為少血供的腫瘤，有時(shí)影像學(xué)上鑒別困難，需病理學(xué)確診。(3)肝轉(zhuǎn)移瘤，常有原發(fā)腫瘤病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為典型的“牛眼征”，有別于PHL。(4)肝臟局灶性增生，中央疤痕是其典型的影像學(xué)特征，增強(qiáng)掃描時(shí)疤痕呈明顯強(qiáng)化。PHL無中央疤痕，部分中央壞死平掃時(shí)類似疤痕表現(xiàn)，但無強(qiáng)化。

目前PHL尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Yang等[11]研究顯示，術(shù)后接受化療的PHL患者其生存預(yù)后優(yōu)于單純手術(shù)患者；單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療為生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P=0.006)。目前常用的化療方案為CHOP方案，對(duì)于CD20陽(yáng)性患者加用利妥昔單克隆抗體治療可提高療效[12]。本例患者采用外科手術(shù)切除的治療方式，術(shù)后患者轉(zhuǎn)外院行化療。

綜上，PHL在臨床上較為罕見，研究多以案例報(bào)道為主，對(duì)其病因及機(jī)制的研究較少，尚未形成具有共識(shí)的治療指南。此外，PHL臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無特異性，其最終確診仍以病理為主，因而極易誤診，故對(duì)于臨床上性質(zhì)未明的肝臟占位，且伴有LDH水平升高時(shí)應(yīng)考慮該病可能，必要時(shí)行病理活檢以避免誤診及延誤治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李偉鋒負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文，修改論文；吳帆負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。