寧會(huì)彬， 靳慧鳴， 李 寬， 彭 真， 李 威， 尚 佳

河南省人民醫(yī)院 感染科， 鄭州 450000

隨著慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療藥物的普及，恩替卡韋(entecavir，ETV)、富馬酸替諾福韋(tenofovir，TDF)和丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide，TAF)等抗病毒藥物療效確切，被作為一線的口服藥物推薦[1-2]。但部分藥物因腎臟安全性問(wèn)題被越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注，目前仍缺乏直接有效的檢測(cè)方法來(lái)早期評(píng)價(jià)患者腎功能異常。本研究用血液及尿液腎功能檢測(cè)指標(biāo)評(píng)估分析長(zhǎng)期口服抗病毒藥物CHB患者的腎損傷情況，為早期篩查腎損傷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月—2019年12月本院感染科門(mén)診就診長(zhǎng)期口服ETV/TDF 的681例CHB患者的臨床資料。CHB及肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)失代償期肝硬化、腹水、腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥；(2)合并慢性腎病、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、惡性腫瘤及孕婦等。

1.2 檢測(cè)方法 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及病毒學(xué)等相關(guān)指標(biāo)均采用本院檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)及參考值范圍。血液腎功能檢測(cè)項(xiàng)目及參考范圍分別為：尿素(BUN) 2.5～7.1 mmol/L；肌酐(Cr) 44～104 μmol/L；視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein,RBP)25～70 mg/L；血胱抑素C(Cystatin C，Cys C)0.55～1.05 mg/L，血β2微球蛋白(β2-Microglobulin，β2-MG) 0～2 mg/L。尿腎小管功能檢測(cè)項(xiàng)目、方法及參考范圍：尿α1-微球蛋白(α1-Microglobulin，α1-MG)(乳膠比濁法檢測(cè))0～12 mg/L；尿Cys C(免疫比濁法檢測(cè)) 0～0.25 mg/L；尿N-已酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)(MPT-NAG法檢測(cè))0～11.5 U/L。檢測(cè)試劑盒均來(lái)自重慶博士泰生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為西班牙博士泰特定蛋白分析儀(型號(hào)A25)。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 681例患者平均年齡(39.8±11.0)歲，平均用藥1.88(0.80～3.16)年；男性417例，女性264例；肝硬化發(fā)生率27.02%(184/681)，ETV與TDF用藥患者分別為442例、239例。

2.2 核苷類(lèi)藥物經(jīng)治CHB患者腎功能相關(guān)指標(biāo)異常情況 在平均核苷類(lèi)藥物經(jīng)治98周的681例CHB患者中，血腎功能檢測(cè)項(xiàng)目異常率分別為BUN 6.9%(47/681)、Cr 0.15%(1/681)、RBP 0(0/681)、血Cys C 2.21%(15/681)、β2-MG 5.03%(30/681)；尿常規(guī)中尿蛋白異常情況為7.29%(49/672)；尿腎功能檢測(cè)項(xiàng)目異常率分別為α1-MG 38.62%(263/681)、NAG 37.74%(257/681)、尿Cys C 19.38%(132/681)。以BUN(血中異常率最高)與尿Cys C(尿中異常率最低)為例對(duì)比，二者異常檢出率進(jìn)行McNemar’s檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。

表1 血BUN檢測(cè)與尿Cys C檢測(cè)異常情況比較

2.3 患者尿腎功能指標(biāo)發(fā)生異常的多因素分析 選取觀察指標(biāo)中異常檢出率較高的尿α1-MG作為因變量，將可能影響核苷類(lèi)藥物經(jīng)治CHB患者腎小管功能的相關(guān)因素(性別、年齡、用藥時(shí)長(zhǎng)、核苷種類(lèi)、是否存在肝硬化)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，其中性別、年齡(每增加10歲)及核苷藥物種類(lèi)(ETV/TDF)為其影響因素(P值均<0.05)(表2)。同樣，以尿NAG是否發(fā)生異常作為因變量，再次進(jìn)行多因素logistic回歸分析，僅有年齡(OR=1.177，95%CI：1.008～1.375，P=0.040)為其影響因素。

表2 681例CHB患者尿α1-MG異常的多因素logistic回歸分析

3 討論

病毒性肝炎是目前我國(guó)肝硬化及肝癌等終末期肝病發(fā)病的主要原因。一直以來(lái)長(zhǎng)期控制HBV的復(fù)制是控制CHB患者疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。隨著新一代抗病毒藥物TAF臨床使用，長(zhǎng)期口服核苷(酸)類(lèi)似物的腎臟安全性也越來(lái)越受到關(guān)注[3]。國(guó)內(nèi)外各大指南[4-6]也將伴有腎臟或有腎臟風(fēng)險(xiǎn)的患者作為特別關(guān)注的人群，并提出治療方案的建議和指導(dǎo)。

目前已有大量數(shù)據(jù)[7-8]證實(shí)，HBV感染及長(zhǎng)期抗病毒治療均能增加患者腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，其作用機(jī)制也逐漸被闡明[9]。但是目前傳統(tǒng)的血生化腎功能檢測(cè)指標(biāo)并不能滿足臨床早期識(shí)別發(fā)現(xiàn)CHB患者腎功能異常，常規(guī)監(jiān)測(cè)血Cr、BUN已廣泛用于評(píng)判腎功能，但不敏感，由于腎臟強(qiáng)大的代償作用，一般腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)丟失50%以上才發(fā)生變化，不利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)。由于核苷(酸)類(lèi)似物相關(guān)腎損傷以腎小管損傷為主，因此監(jiān)測(cè)腎小管損傷指標(biāo)比eGFR更為敏感[10]。目前常用的早期腎小管損傷評(píng)估指標(biāo)主要是低分子蛋白的檢測(cè)，其經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后絕大部分由腎小管吸收，當(dāng)腎小管受損時(shí)這些蛋白在尿中增多，這類(lèi)蛋白稱(chēng)腎小管蛋白。最具代表性的主要有β2-MG、RBP、α1-MG、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子1及NAG等[11]。本研究重點(diǎn)對(duì)血液檢測(cè)及尿液檢測(cè)中腎功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估分析，以期發(fā)現(xiàn)較為有效的早期檢測(cè)指標(biāo)。

本研究681例患者血液相關(guān)檢查中腎功能指標(biāo)異常檢出率較低，其中血Cr異常者僅1例，其他小分子蛋白R(shí)BP、Cys C及β2-MG異常率同樣較低，明顯低于尿液中腎小管檢測(cè)指標(biāo)。以BUN(血中異常率最高)與Cys C(尿中異常率最低)為例對(duì)比，二者異常檢出率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，也提示尿液中相關(guān)指標(biāo)較血液的指標(biāo)能更早期、更靈敏地反映核苷經(jīng)治人群的腎損傷。其中，尿中α1-MG及NAG在所有檢測(cè)指標(biāo)中表現(xiàn)最為敏感，明顯高于其他檢測(cè)項(xiàng)目。為進(jìn)一步分析影響腎功能異常的相關(guān)因素，本研究選取觀察指標(biāo)中異常檢出率最高的尿α1-MG作為目標(biāo)變量，將可能影響核苷經(jīng)治患者腎小管功能的相關(guān)因素(性別、年齡、用藥時(shí)長(zhǎng)、核苷種類(lèi)、是否存在肝硬化)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示女性發(fā)生尿α1-MG異常的概率為男性的0.293倍；年齡每增加10歲，發(fā)生尿α1-MG異常的概率變?yōu)橹暗?.298倍；服用TDF的患者發(fā)生尿α1-MG異常的概率是服用ETV患者的2.100倍，這與文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致。同樣，以尿NAG是否發(fā)生異常作為因變量，再次進(jìn)行多因素logistic回歸分析，僅有年齡(P=0.040)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究進(jìn)一步提示老年男性及使用TDF治療的患者發(fā)生腎功能異常的概率更高，對(duì)于此類(lèi)患者核苷(酸)類(lèi)似物治療期間腎功能檢測(cè)及初始治療藥物的選擇應(yīng)更為關(guān)注。本研究顯示核苷用藥時(shí)長(zhǎng)及肝硬化不是影響尿α1-MG異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)論可能與納入總?cè)巳褐委煏r(shí)間有限有關(guān)，需要更多研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

總之，CHB患者在初治選擇核苷(酸)類(lèi)似物治療前及治療中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能，尤其是老年男性及使用TDF的患者。在眾多腎功能監(jiān)測(cè)方法中，尿腎小管功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)，尤其是尿α1-MG及尿NAG對(duì)于反映腎損傷敏感性高、方便、無(wú)創(chuàng)，能夠早期發(fā)現(xiàn)腎功能異常，方便指導(dǎo)抗病毒藥物的優(yōu)化選擇及合理更換抗病毒治療方案，對(duì)減少患者腎損傷并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的意義，推薦臨床推廣使用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：寧會(huì)彬負(fù)責(zé)收集資料，設(shè)計(jì)撰寫(xiě)文章；靳慧鳴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；李寬、彭真負(fù)責(zé)收集和分析資料；李威負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫(xiě)作；尚佳負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫(xiě)作，修改文章。