茍 鵬，程昕然，杜思泓

（四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，四川 成都 610073）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）是由感染新型冠狀病毒（SARS－CoV －2）引起的呼吸系統(tǒng)疾?。?］，主要傳播途徑為呼吸道飛沫及密切接觸，故控制社交距離及居家隔離至關(guān)重要。2020 年 2 月 15 日至 4 月 30 日，我院門診量為50 3326 人次，與2019 年同期287 943 人次相比，降幅為42.79%；初診“乳房早發(fā)育”為543 人次，與2019 年同期245 人次相比，增幅為121.63%。這表明我院兒科門診量仍呈低位運行，但兒童生長發(fā)育門診及兒童內(nèi)分泌門診確診乳房早發(fā)育女童數(shù)量呈上升趨勢。本研究中探討了COVID－19 疫情對4 ～8 歲女童乳房早發(fā)育的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 4 ～ 8 歲［2］女童；確診為單純?nèi)榉吭绨l(fā)育［3］，乳房發(fā)育 Tanner 分期 B2期。患兒家長知情同意，通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：B 超示乳腺脂肪堆積而非腺體組織發(fā)育；合并有陰毛、腋毛等其他性征及初潮；性激素激發(fā)試驗提示中樞性性腺軸啟動；合并甲狀腺功能減退癥、矮小癥、McCuue－Albright 綜合征、下丘腦錯構(gòu)瘤及生殖系統(tǒng)腫瘤。

病例選擇與分組：選取我院2020 年2 月15 日至4 月30 日初診為乳房早發(fā)育的4 ～8 歲女童543 例為觀察組；另取2019 年同期初診為乳房未發(fā)育的4 ～8 歲女童245 例為對照組。兩組女童的骨齡均未超出生理年齡1 歲以上；單次性激素（雌二醇、泌乳素、黃體生成素、卵泡生成素）均在正常范圍內(nèi)。其中，觀察組女童體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（20.56 ± 2.9）kg ／m2，對照組女童 BMI 為（16.82 ± 2.1）kg ／m2。

1.2 方法

向所有女童家長發(fā)放紙質(zhì)問卷或掃描二維碼填寫電子問卷，以及電話回訪，完成問卷調(diào)查。問卷內(nèi)容包括：女童年齡、身高、體質(zhì)量，母親初潮年齡，接觸成人洗護品／避孕藥／塑料制品，進食油炸葷食／補品／蜂蜜／家禽，看電子產(chǎn)品時間，睡覺時間，食量，運動時間，以及體質(zhì)量增加情況等。身高、體質(zhì)量、骨齡均由?？谱o士測量及評估，盆腔B 超由彩超專業(yè)醫(yī)師評估。觀察組回收有效問卷162 份。對照組女童身高、體質(zhì)量、骨齡及盆腔B 超檢查結(jié)果均從病歷中提取，最終回收有效問卷162 份。BMI ＝ 體質(zhì)量（kg）／身高2（m2）。BMI 低于 P85為體質(zhì)量正常，位于 P85～ P95為超重，高于 P95為肥胖［4］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析調(diào)查單純?nèi)榉吭绨l(fā)育風(fēng)險增加的危險因素。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響因素分析

接觸史：兩組女童接觸成人洗護品、避孕藥，進食補品、蜂蜜，接觸塑料制品頻率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；進食油炸葷食、家禽頻率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表 1。

表1 兩組女童接觸史影響因素比較［例（%），n ＝162］Tab.1 Comparison of contact history of influencing factors between two groups［case（%），n ＝ 162］

一般情況及生活習(xí)慣：兩組女童看電子產(chǎn)品時間、睡覺時間、食量增加、運動時間、體質(zhì)量增加、肥胖程度比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）；母親初潮年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見表 2。

2.2 多因素Logistic 回歸分析

以單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為因變量，納入表1 和表2 中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素Logistic 回歸分析，變量賦值見表3，回歸分析結(jié)果見表4。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，看電子產(chǎn)品時間過多、運動時間過少、2 個月內(nèi)體質(zhì)量增加均為疫情期間乳房發(fā)育女童增多的危險因素（P ＜0.05）。

表2 兩組女童影響因素一般情況及生活習(xí)慣比較［例（%），n ＝ 162］Tab.2 Comparison of influencing factors and living habits of girls between the two groups ［case（%），n ＝ 162］

表3 多因素Logistic 回歸分析變量賦值Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of variable assignment

表4 兩組女童單純?nèi)榉吭绨l(fā)育影響因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.4 Results of Logistic regression analysis of influencing factors of simple early breast development between the two groups

3 討論

乳房早發(fā)育是指女童在8 歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育而無其他第二性征發(fā)育，主要癥狀為單側(cè)或雙側(cè)乳房小結(jié)，可伴輕微觸痛，多在家長給患兒更換衣物時發(fā)現(xiàn)，多呈自限性［3］。19.57% 的女孩 8 歲前有乳房發(fā)育跡象［5］，確切原因不清，目前認(rèn)為相關(guān)因素為內(nèi)分泌環(huán)境干擾物導(dǎo)致，多是一種良性、自限性過程，13.5% ～18.4%的患兒可進展為中樞性性早熟［6］。乳房發(fā)育時間提前普遍導(dǎo)致家長焦慮情緒，女童也可能出現(xiàn)自我懷疑、羞恥等焦慮表現(xiàn)。研究顯示，早發(fā)育甚至?xí)黾右钟麸L(fēng)險［7］，影響女童的身心健康。

乳房早發(fā)育發(fā)病高峰期為低于2 歲和6 ～8 歲2 個年齡段［8］，仍未闡明其確切作用機制。低于2 歲乳房早發(fā)育可能的原因包括生理性小青春期所致激素水平變化，卵泡刺激素增高導(dǎo)致卵巢周期性活動增加；6 ～8 歲女童乳房早發(fā)育與短期內(nèi)雌激素暴露增加，或內(nèi)分泌環(huán)境干擾使中樞性性腺軸抑制作用減弱相關(guān)［9］。下丘腦－垂體－性腺軸對靶腺的抑制作用減弱，目前認(rèn)為與MKRN3 和 KISS1 基因突變有關(guān)［10］。相關(guān)研究指出，褪黑素參與了下丘腦－垂體－性腺軸的抑制作用［11］。國外1 項多中心研究顯示，3 歲以下女童以乳房早發(fā)育為主，3 ～6 歲女童則以促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟為主［12］。我院 2013 年就診的 789 例乳房早發(fā)育女童中，4 歲以上單純?nèi)榉吭绨l(fā)育占64.5%，中樞性性早熟占 11.6%［13］。本研究中，2020 年 2 月至 4 月，以“乳房早發(fā)育”為主訴就診的女童人數(shù)為503 326 人次，較2019 年同期的287 943 人次呈明顯上升趨勢。考慮疫情導(dǎo)致的生活方式改變與女童乳房早發(fā)育人數(shù)上升的相關(guān)性，由于3 歲以下兒童下丘腦－垂體－性腺軸可能處于生理活躍狀態(tài)而出現(xiàn)小青春期，為減少相關(guān)影響，本研究中以4 歲以上乳房早發(fā)育女童為研究對象。

本研究結(jié)果顯示，COVID－19 疫情下與女童乳房早發(fā)育相關(guān)因素分別為使用電子產(chǎn)品時間較長［ OR ＝3.099，95% CI（2.081，4.615）］，運動時間較少 ［ OR ＝1.907，95% CI（1.322，2.751）］，2 月 內(nèi) 體 質(zhì) 量 增 加［OR ＝2.456，95%CI（1.519，3.971）］。結(jié)果顯示，上述 3 個因素均為疫情下女童乳房早發(fā)育風(fēng)險增加的危險因素（P ＜0.05）。分析原因，疫情期間廣大民眾居家隔離，且學(xué)齡期兒童由于網(wǎng)絡(luò)課程增多，使用電子產(chǎn)品時間較往年明顯增多。有研究顯示，持續(xù)光照及電子產(chǎn)品釋放的藍(lán)光暴露可減少褪黑素分泌［14］，可抑制青春期前雌性大鼠褪黑素及其受體表達。褪黑素能減輕性腺及附屬器官的質(zhì)量，抑制代償性卵巢增生，延緩未成年動物性成熟［15］。褪黑素與垂體黃體生成素、卵泡生長素呈負(fù)反饋作用，其分泌減少及受體表達下降可減弱對下丘腦－垂體－性腺軸的抑制作用，使垂體促黃體生成素及促卵泡生成素分泌增加，激活靶腺雌激素分泌增加，導(dǎo)致性腺軸啟動［16－17］。本研究結(jié)果顯示，使用電子產(chǎn)品時間較長、睡覺時間過晚為乳房早發(fā)育的相關(guān)因素，其原因可能與睡眠時間減少、藍(lán)光暴露時間延長，以及抑制褪黑素合成及表達相關(guān)。

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，運動時間過少、2 個月內(nèi)體質(zhì)量增加為疫情期間女童乳房早發(fā)育風(fēng)險增多的危險因素。分析原因，受疫情影響，兒童居家隔離時間長、飲食無節(jié)制、運動時間不足、運動場地受限，均可導(dǎo)致體質(zhì)量增加，肥胖發(fā)生率高于往年同期。我國的1項多中心研究顯示，肥胖女童乳房B2期發(fā)育早于超重女童 2.4 個月［5］，早于正常女童 12 個月。上海針對 17 620名兒童的研究顯示，兒童肥胖增加了女童性早熟的風(fēng)險［OR ＝9.0，95% CI（5.6，14.46）］［18］。兒童肥胖與發(fā)育時間提前的相關(guān)性，目前認(rèn)為與瘦素和脂肪細(xì)胞芳香化酶活性相關(guān)，瘦素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度與體脂含量高度相關(guān)，其可能是青春期啟動的允許因子及誘發(fā)因素［19］。肥胖兒童芳香化酶活性升高導(dǎo)致女童體內(nèi)雌二醇升高，第二性征發(fā)育出現(xiàn)。疫情期間，確診為乳房早發(fā)育的女童應(yīng)每3 個月隨訪1 次，改變生活方式，以促其轉(zhuǎn)歸。若出現(xiàn)乳房短期內(nèi)增大、外陰分泌物增多、突發(fā)陰道出血等，應(yīng)及時復(fù)診；若確診為中樞性性早熟［20］，應(yīng)正確評估，合理治療。

本研究中，由于血清褪黑素及瘦素、芳香化酶活性檢測未能納入臨床常規(guī)檢測項目，咨詢第三方檢測機構(gòu)也未開展相關(guān)檢測，故未能完成乳房早發(fā)育女童血清褪黑素及瘦素的檢測，未與同齡無乳房早發(fā)育女童進行比較。作為回顧性分析，可為臨床兒童早發(fā)育相關(guān)的精準(zhǔn)檢測提供了思路和方向。

2019 年底，全球暴發(fā)的 COVID－19 疫情是21 世紀(jì)最大的全球公共衛(wèi)生事件，疫情反復(fù)，持續(xù)時間長，帶來諸多疫情本身及疫情以外的公共衛(wèi)生問題，兒童發(fā)育時間提前是其中之一，受到患兒監(jiān)護人及醫(yī)務(wù)工作者的重視。疫情期間，以“乳房早發(fā)育”為主訴就診的女童人數(shù)較2019 年同期明顯上升；電子產(chǎn)品使用時間較長、運動時間較少、2 個月內(nèi)體質(zhì)量增加為COVID－19 疫情期間女童乳房早發(fā)育風(fēng)險增加的危險因素。COVID－19疫情及后疫情時代，家長及醫(yī)護人員應(yīng)更加關(guān)注兒童的健康生活方式，如定時起居，控制上網(wǎng)及使用電子產(chǎn)品時間，避免過多接觸成人內(nèi)容媒體節(jié)目及書籍，在保證社交距離的開闊地帶增加戶外運動時間，健康飲食，控制體質(zhì)量，加強正確的心理健康引導(dǎo)，減少疫情對兒童生活方式的負(fù)面影響，促進兒童身心健康發(fā)育。