于 錦 ，張亞明 ，吳 慧 ，魏 筱 ，曾 超

（1. 江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000； 2. 江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是由自身抗體介導的B 淋巴細胞與T 淋巴細胞反應，引起骨髓巨核細胞正常或增加、血小板減少和危及生命的出血［1］，臨床表現為瘀青、鼻出血和牙齦出血，嚴重者可出現致命性胃腸道和腦內出血。ITP 在成人中每10 萬人有3.3 萬人發(fā)病，在兒童中每 10 萬人有 1.9 ～ 6.4 萬人發(fā)病［2］。目前，多采用皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白治療，但絕大部分成年ITP 患者對一線藥物有反應或復發(fā)需加用二線藥物治療。二線治療首選促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除等，次選達那唑、免疫抑制劑長春堿、環(huán)孢素等，但治療有效率低且不良反應大。艾曲泊帕是首個也是唯一獲得批準的新型口服小分子非肽類血小板生成素受體激動劑（TPO－RA），通過結合血小板生成素受體跨膜區(qū)及刺激巨核細胞生長發(fā)育，促進骨髓生成血小板［3－6］，用于治療對糖皮質激素、免疫球蛋白或脾切除術反應不佳的成人慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥。其無序列同源性、無免疫原型，不產生中和抗體和交叉反應［7－11］，結合位點比內源性血小板生成素（TPO）更深，與內源性TPO 協(xié)同作用，更大程度地激活下游通路，持續(xù)激活血小板生成素受體激動劑（TPO－R），高效生成更多血小板［12］，且有糾正免疫作用，可實現長期應答，30% ITP 患者停藥后可實現長期緩解［13－17］，提高治愈率。衛(wèi)生技術評估（HTA）是對衛(wèi)生技術的技術特性、臨床治療的有效性和安全性、經濟學特性和社會適應性進行全面系統(tǒng)的評價?？焖貶TA 為HTA 的簡化模式，能快速評估藥物的特性［18］，實效性和實用性均較高，如基于醫(yī)院的衛(wèi)生評估可用于制訂醫(yī)保藥品目錄、遴選醫(yī)院新藥、評價臨床用藥方案等。本研究中對艾曲泊帕進行快速HTA，根據當前最佳證據對其安全性、有效性和經濟性進行評估，為決策者提供合理選用衛(wèi)生技術的科學信息和決策依據，從而合理配置衛(wèi)生資源，提高有限衛(wèi)生資源的利用質量和效率?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

研究類型：已發(fā)表文獻，包括HTA 報告、系統(tǒng)評價／文獻薈萃分析（Meta）、藥物經濟學研究。

研究對象：成人ITP 患者。干預組服用25 ～75 mg艾曲泊帕片；對照組單用或聯用重組人血小板生成素（rh－TPO）、利妥昔單抗、羅米司亭、安慰劑。

結局指標：有效性指標包括，①總體反應［OPR，血小板計數（PLT）≥50 ×109／L］；②早期反應（EPR，從治療開始的 1 ～2 周內 PLT ≥50 ×109／L）；③持 久 反 應（DPR）；安全性指標包括，④出血發(fā)生率（IB）；⑤大出血發(fā)生率（IMH，世界衛(wèi)生組織出血分級，GRADE≥3 分）；⑥不良反應發(fā)生率（IAR）；⑦嚴重不良反應發(fā)生率［ISAR，常見不良反應事件評價（CTCAE）≥3 分］；⑧搶救治療（IRT）發(fā)生率。

1.2 文獻排除標準

重復發(fā)表文獻；文獻內容與本研究不符；干預措施不符合標準。

1.3 文獻檢索策略

利用計算機檢索 PubMed，The Cochrane Library，EMBase 及中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WangFang）、HTA 組織和各國網站，如國立傷殘人研究所（NIHR）；檢索時限為自建庫起至2021 年1 月25 日。英文檢索詞為“Eltrombopag”“Meta－ analysis”“economic”，中文檢索詞為“艾曲泊帕”“艾曲波帕”“經濟”“有效”。

1.4 文獻篩選與數據提取

由2 名研究者獨立篩選文獻和提取數據，不一致的內容與第三位研究者協(xié)商解決。

1.5 納入文獻質量評估

采用系統(tǒng)評價評估工具（AMSTAR 量表）［19］對系統(tǒng)評價／Meta 分析進行質量評價；采用綜合衛(wèi)生經濟評價報告標準（CHEERS）量表對經濟學研究進行質量評價。借助醫(yī)學文獻王系統(tǒng)排除重復文獻和未檢索到全文的文獻，通過閱讀標題、摘要及內容再次排除研究內容不符的文獻。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用定性分析方法對納入文獻進行分析［20］。結局指標的效應量以比值比（OR）、風險比（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示，統(tǒng)計學顯著性依據原文標準。對同一個結局指標有多個研究結果的，比較研究質量、發(fā)表年限、納入樣本量等，選擇最優(yōu)數據報告。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索 PubMed，The Cochrane Library，EMBase 數據庫得到157 篇文獻，檢索CNKI 和Wan Fang 數據庫得到42 篇文獻，檢索衛(wèi)生技術評估相關網站得到0 篇文獻，去重、初篩、復篩，最終納入11 篇文獻，包括8 篇系統(tǒng)評價 ／Meta 分析［1，21－27］（見表 1），經濟學評價 3 篇［28－30］，共納入6 933 例患者。文獻篩選流程見圖1。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 有效性

與安慰劑比較，艾曲泊帕的OPR 顯著增加［ RR ＝4.75，95% CI（2.49，9.07），P ＜ 0.01］［26］，EPR 顯著增加［ RR ＝ 5.14，95% CI（2.47，10.66），P ＜ 0.01］［26］，DPR 顯著增加［RR ＝6.82，95% CI（2.97，15.70），P ＜0.01］［24］。

與利妥昔單抗比較，艾曲泊帕的OPR 顯著增加［RR ＝4.56，95%CI（1.89，10.96），P＜0.01］［1］；與 rh －TPO聯合利妥昔單抗比較，艾曲泊帕的OPR 顯著增加［ RR ＝4.18，95% CI（1.21，14.49），P ＜ 0.01］［1］。

與羅米可亭比較，艾曲泊帕的OPR 無顯著差異［ RR ＝ 0.89，95% CI（0.33，2.41），P ＝ 0.82］［26］，EPR 無顯著差異［ RR ＝ 0.83，95% CI（0.16，4.28），P ＝ 0.82］［26］，DPR 無 顯 著 差 異 ［ RR ＝ 0.47，95% CI（0.08，2.81），P ＝ 0.82 ］［24］。

2.3 安全性

與安慰劑比較，艾曲泊帕的 IB 顯著降低［RR ＝0.47，95% CI（0.27，0.84），P ＝ 0.01］［26］；IMH 顯 著 降 低［ RR ＝ 0.11，95% CI（0.01，1.00），P ＝ 0.01］［26］。IAR差 異 不 顯 著 ［ RR ＝ 0.93，95% CI（0.54，1.59），P ＞ 0.05）］［24］；其中，外周水腫發(fā)生率顯著降低［ RR ＝0.20，95% CI（0.06，0.66），P ＜ 0.01）］［24］；肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高發(fā)生率、白內障發(fā)生率差異不顯著［ RR ＝1.39，95% CI（0.31，4.24），P ＞ 0.05）］［24］，［ RR ＝ 1.37，95% CI（0.55，3.40），P ＞ 0.05）］［24］，［RR ＝0.69，95% CI（0.24，1.98），P ＞ 0.05）］［24］。IRT 顯著降低 ［ RR ＝ 0.37，95% CI（0.25，0.54），P ＜ 0.01］［24］。

與rh－TPO、利妥昔單抗（單用或聯合）比較，艾曲泊帕 IMH 顯著降低 ［ RR ＝ 0.05，95% CI（0.01，0.90），P ＝ 0.04 ］［26］。

與羅米司亭比較，艾曲泊帕的 IB 差異不顯著［ RR ＝ 1.19，95% CI（0.59，2.41），P ＝ 0.63）］［26］；IMH 差異不顯著［RR ＝4.38，95%CI（0.44，43.5），P ＝0.20）］［26］；IAR 差 異 不 顯 著 ［ RR ＝ 0.98，95% CI（0.79，1.21），P ＝ 0.82）］［24］；ISAR 差 異 不 顯 著 ［ RR ＝ 0.98，95%CI（0.79，1.21），P ＝ 0.20）］［26］；IRT 差異不顯著［ RR ＝0.95，95% CI（0.47，1.90），P ＝ 0.20］［24］。

2.4 經濟性

英國國家衛(wèi)生系統(tǒng)的評估顯示，英格蘭和威爾士患有脾功能不全或不適合脾切除術且對其他治療無效的患者治療慢性ITP，艾曲泊帕比羅米司亭更具成本－效果優(yōu)勢［28］。美國一項研究表明，艾曲泊帕治療ITP 的效果優(yōu)于羅米司亭，主要是因為艾曲泊帕可降低嚴重出血事件發(fā)生率［29］。艾曲泊帕治療每例意向治療人群的總估計成本為66 560 美元，而羅米司亭為91 039 美元，脾切除術和非脾切除術患者總體趨勢一樣。另一項美國研究顯示，艾曲泊帕治療的終生費用估計為158 萬美元，而羅米司亭汀為213 萬美元［30］。所有的重復概率計算均顯示，艾曲泊帕藥品成本較低，總體治療費用低于羅米司亭。故艾曲泊帕比羅米司亭更具成本－效果優(yōu)勢。

3 討論

ITP 的二線治療方法包括TPO－RA 單一療法（rh－TPO、艾曲泊帕、羅米司亭）、單克隆抗體、免疫抑制劑，脾切除或聯用上述藥物。rh－TPO 為第1 代TPO－RA，療效確切，不良反應輕微，但與內源性TPO 會發(fā)生交叉反應，產生中和性抗體和一定的免疫原性。艾曲泊帕和羅米司亭分別為第2 代TPO－RA 非肽類和肽類的模擬物代表藥物，療效顯著，耐受性良好，不良反應少。利妥昔單抗為單克隆抗體，可與B 淋巴細胞表面的CD20分子結合并誘導B 細胞耗竭，減少自身抗體，降低對巨核細胞和血小板的破壞發(fā)揮治療效果［1］。一般情況下，小劑量利妥昔單抗聯用其他二線治療方法，可達到DPR。

本研究中納入了 8 篇系統(tǒng)評價 ／Meta 分析［1，21－27］和 3 篇經濟學評價［28－30］?；诎l(fā)表年限和樣本量，最終篩選出 2020 年 TEERAYA 等［1］、2019 年 ARAI 等［26］和2018 年 ZHANG 等［24］發(fā)表的 3 篇 Meta 分析作為最佳證據，比較全面地納入了隨機對照試驗研究。

有效性方面，艾曲泊帕與安慰劑比較，能顯著增加OPR，EPR，DPR；與 rh－TPO、利妥昔單抗（單用或聯合）相比，艾曲泊帕能顯著增加OPR；與羅米司亭相比，艾曲泊帕未表現出顯著差異?？梢姡磁恋挠行暂^好。

安全性方面，艾曲泊帕不良反應輕微，主要表現為頭痛、乏力、腹瀉、便秘等，肝功能指標可能出現異常，也可能形成血栓、骨髓纖維化等，但發(fā)生率極低［25］，故治療過程中應定期監(jiān)測肝功能指標。相比于安慰劑，艾曲泊 帕 的 IB，IMH，IAR 均顯著降低，有治療優(yōu)勢；可顯著降低外周水腫發(fā)生率，而肝功能指標ALT 和AST升高發(fā)生率、白內障發(fā)生率差異均不顯著。相較于rh－TPO、利妥昔單抗（單用或聯合），艾曲泊帕的IMH顯著降低。與羅米司亭相比，艾曲泊帕差異不顯著?？梢姡磁恋陌踩暂^好。

經濟性方面，艾曲泊帕和rh－TPO 的年治療費用比較，艾曲泊帕 5 968 元 ／盒（規(guī)格為 25 mg×28 片），口服，基于起始劑量每次25 mg，每日1 次；根據中國Ⅲ期臨床試驗數據，平均用藥劑量為42.1 mg，約1.7 片，美國醫(yī)保數據庫的真實世界研究證明，年治療時限為85 d［31］，可使患者PLT 達到穩(wěn)定水平，其年藥品總費用為30 779 元。rh－TPO有 2 種規(guī)格，如 1 008 元 ／支（規(guī)格為每支 1 mL ∶15 000 U），618 元 ／支（規(guī)格為每支 1 mL ∶7 500 U），皮下注射，治療劑量為每次每千克體質量300 U；注冊臨床試驗設計治療14 d，實際根據患者血小板水平來調整用藥時限。蔡華聰等［32］的研究中，起始治療2 周＋維持治療12 周，即初始治療 14 d，每日 1 次，維持治療 12 周，隔日1 次，年治療時限為56 d。若患者體質量≤50 kg，則日均治療劑量按1 支（規(guī)格為每支1 mL ∶15 000 U）計算；若患者體質量＞50 kg，則日均治療劑量按1 支（規(guī)格為每支1 mL ∶15 000 U）＋ 1 支（規(guī)格為每支 1 mL ∶7 500 U）計算，由此得到年藥品總費用分別為56 448 元和91 056 元。艾曲泊帕年治療費用比醫(yī)保目錄內的rh－TPO低46% ～66%，納入醫(yī)保后可節(jié)省醫(yī)保基金支出。另外，艾曲泊帕能產生經濟學獲益［28－30］，但存在一定局限性，經濟學評價均來自國外，未獲得基于我國數據的研究。由于國外的藥物成本、費用構成和人力成本等均與我國有一定差異，有必要在我國開展基于中國醫(yī)療體系的藥物經濟學研究，對艾曲泊帕進行全面的HTA，獲得其治療ITP 的最新、最佳證據，為衛(wèi)生政策的制訂提供最佳決策證據。

綜上所述，艾曲泊帕作為第2 代TPO 口服非肽類模擬藥物，具有良好的有效性、安全性和經濟性，但有必要在中國作進一步經濟學研究。