程 瓊,曾小玲,陳彥仁,陳 偉*

(1. 廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院腎內(nèi)科,福建 廈門 361026； 2. 廈門第五醫(yī)院腎內(nèi)科,福建 廈門 361026)

慢性腎臟病(CKD)是我國(guó)繼心腦血管疾病、2型糖尿病之后最常見的重大慢性疾病。10.8%的患病率對(duì)于擁有龐大人口基數(shù)的中國(guó)而言,意味著沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。貧血是CKD重要且常見的并發(fā)癥之一,危害巨大,可加速慢病腎臟病進(jìn)展、增加心腦血管事件的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1],并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。貧血在慢性腎臟病人群中不僅發(fā)病率高,而且發(fā)生率及嚴(yán)重程度隨腎功能的下降逐漸增加。慢性腎臟病患者促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成減少、紅細(xì)胞破壞增加以及鐵穩(wěn)態(tài)異常,容易引發(fā)腎性貧血。本研究選取我院收治的58例透析前腎性貧血患者作為研究對(duì)象,對(duì)比觀察羅沙司他與重組人促紅素在此類人群中的治療效果,評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：血紅蛋白濃度(Hb)、血細(xì)胞比容(Hct)及鐵代謝指標(biāo),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,分為觀察組(羅沙司他)和對(duì)照組(重組人促紅素)。研究時(shí)間：2019年12月-2021年9月。研究對(duì)象：58例CKD合并腎性貧血尚未透析患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性腎臟病史,符合KDIGO(2012)慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血Hb<11 g/L,符合腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn),并排除其他原因造成的貧血；③尚未接受腎替代治療；④患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心功能衰竭；②嚴(yán)重肝?。虎勖黠@的感染；④惡性腫瘤；⑤中途退出研究者。研究方法：隨機(jī)分組對(duì)照(觀察組和對(duì)照組各29例)?；€人群特征見表1?；举Y料具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組(羅沙司他)：口服多糖鐵復(fù)合物(上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國(guó)風(fēng)藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030033),(0.15g/次,1次/d)的基礎(chǔ)上,給予羅沙司他[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024],口服用藥(體重40～60kg：70mg/次,3次/周；體重>60kg：100mg/次,3次/周)。

對(duì)照組(重組人促紅素)：口服多糖鐵復(fù)合物(0.15g/次,1次/d)的基礎(chǔ)上,給予重組人促紅素注射液(沈陽三生制藥有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S19980073),皮下注射(100～150 U/kg,1次/周～2周)。

兩組患者均治療12周,首先評(píng)估治療前基礎(chǔ)貧血指標(biāo)及鐵代謝指標(biāo),12周全部研究周治療結(jié)束時(shí)再次評(píng)估貧血及鐵代謝指標(biāo),全部患者耐受良好,無退出研究者。

1.3 觀察指標(biāo)

① 貧血指標(biāo)：于治療前、開始治療后12周,分別采集兩組患者隨機(jī)靜脈血,取血樣3 mL,進(jìn)行抗凝處理,應(yīng)用SYSMEX XN-9000(日本希森美康),測(cè)定血紅蛋白(Hb)和血細(xì)胞比容(Hct)。②鐵代謝指標(biāo)：在治療前及開始治療后12周,分別采集兩組患者隨機(jī)靜脈血,取血樣3 mL,經(jīng)過離心處理后,采用貝克曼AU5800(美國(guó)貝克曼),測(cè)定血清鐵(Fe)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(UIBC),并以(Fe /TIBC)×100%計(jì)算得出轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)；采用Architect I2000(美國(guó)雅培)測(cè)定血清鐵蛋白(SF)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),若為正態(tài)分布,使用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,若為非正態(tài)分布,使用中位數(shù)±四分位數(shù)表示,計(jì)數(shù)資料用(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎性貧血患者貧血指標(biāo)變化

兩組患者治療后Hb、Hct檢測(cè)結(jié)果平均值顯示均較治療前有顯著的提升(P<0.05),觀察組患者在治療12周后的Hb、Hct平均值高于對(duì)照組(P<0.05),詳見表2。

2.3 兩組腎性貧血患者治療前后的鐵代謝指標(biāo)變化

血清鐵(Fe)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(UIBC)觀察組治療后水平與對(duì)照組相比有顯著差異；而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)兩組治療后與治療前均為水平相仿,觀察組與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),血清鐵蛋白(SF)觀察組治療后較治療前有明顯的下降,對(duì)照組則無明顯變化,兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

表2 兩組腎性貧血患者治療前后的Hb、Hct水平變化

表3 兩組腎性貧血患者治療前后的TSAT、SF水平變化

2.4 安全性和不良事件

對(duì)兩組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)、過敏、轉(zhuǎn)氨酶升高、血鉀升高、心腦血管事件及顯著血壓升高(定義為較基礎(chǔ)血壓值上升>15mmHg)等進(jìn)行了觀察,全部患者無發(fā)生明顯的惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng),全部患者無發(fā)生過敏及與研究藥物相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高、血鉀升高,對(duì)照組有1例(3.4%)報(bào)告頭痛并有顯著血壓升高,降壓藥物治療后緩解,對(duì)照組發(fā)生顯著血壓升高患者有6例(20.68%),羅沙司他組未觀察到,對(duì)比兩組P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組均無觀察到顯著心腦血管事件發(fā)生,包含急性冠脈綜合征、心衰、腦卒中等。

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病中晚期常見的并發(fā)癥,以往研究已發(fā)現(xiàn),隨著CKD進(jìn)展、患者腎小管受損加重,其周圍間質(zhì)原本產(chǎn)生EPO的EPO生成細(xì)胞(EPC)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞,EPO生成減少[3],加上慢性腎病易合并鐵缺乏、鐵利用障礙、毒素致紅細(xì)胞過早凋亡等因素,極易引發(fā)貧血。多項(xiàng)研究認(rèn)為：Hb<10g/L的CKD患者,其心腦血管事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,并致免疫功能損傷、容易繼發(fā)感染,同時(shí)可進(jìn)一步加重腎衰進(jìn)展,患者預(yù)后較差[4]。目前臨床上主要應(yīng)用重組人促紅素(ESA)聯(lián)合鐵劑治療腎性貧血,療效肯定,但對(duì)ESAs安全性的擔(dān)憂是非透析CKD患者貧血治療不充分的重要原因之一。在美國(guó)生產(chǎn)的紅細(xì)胞生成刺激劑說明書上有一條聲明：“臨床醫(yī)師應(yīng)該在非透析慢性腎臟病成人患者的血紅蛋白水平低于10 g/dL時(shí)才考慮開始用藥,如果血紅蛋白水平超過10 g/dL,應(yīng)減量或暫停用藥。已有多項(xiàng)研究證實(shí)高劑量EPO可使包括急性心梗、心衰及腦卒中、栓塞等事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。且ESA對(duì)合并缺鐵的腎性貧血患者效果較差,臨床發(fā)現(xiàn)這部分患者口服補(bǔ)鐵常常收效甚微,推測(cè)除絕對(duì)鐵缺乏外還存在著鐵利用障礙的問題,如果給予高劑量靜脈補(bǔ)鐵治療,則勢(shì)必增加鐵負(fù)荷,而鐵是氧化應(yīng)激的活躍因子,容易引發(fā)或加重感染、心血管疾病、過敏及內(nèi)皮功能障礙等多種問題。且在非透析腎性貧血患者中,因無靜脈通路,靜脈補(bǔ)鐵不易實(shí)現(xiàn)。事實(shí)上,這部分患者大多于門診隨訪,很難做到小劑量高頻次應(yīng)用ESA,大多數(shù)采取每?jī)芍芙邮芨邉┝縀SA皮下注射,發(fā)生高血壓較多,而疼痛明顯、儲(chǔ)存不便等因素也使得患者依從性更差,此外,還有部分患者存在ESA反應(yīng)低下、甚至抵抗的情況。

羅沙司他是全新機(jī)制治療腎性貧血的藥物,它模擬機(jī)體缺氧環(huán)境下增加紅細(xì)胞生成的原理,主要通過抑制HIF-PH酶,啟動(dòng)HIF通路,增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)合成,同時(shí)可以有效促進(jìn)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收,優(yōu)化鐵的利用,從而增加紅細(xì)胞的生成,具有良好的療效。1992年科學(xué)家首次在人肝臟細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HIF,后來發(fā)現(xiàn)它可以促進(jìn)在低氧環(huán)境下EPO基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄,因此命名為“低氧誘導(dǎo)因子”。1995年HIF純化鑒定完成,發(fā)現(xiàn)它是一種異二聚體,包含兩個(gè)亞單位：氧易感亞單位α和結(jié)構(gòu)性表達(dá)亞單位β,低氧條件下二者結(jié)合、可促進(jìn)包括EPO基因及EPO受體基因在內(nèi)的多種基因轉(zhuǎn)錄,引起一系列細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng),包括：促紅細(xì)胞生成、促進(jìn)糖酵解、促血管生成及細(xì)胞增殖等,以保護(hù)機(jī)體不受損傷。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)馮希佩爾-林道蛋白(pVHL)作為泛素連接酶可以靶向降解HIF-α亞單位,使其泛素化、并透過蛋白酶體快速降解,而HIF-α需要被脯氨酰(PHD)羥化,才能被pVHL識(shí)別。羅沙司他等脯氨酰羥化酶抑制劑正是通過阻斷HIF-α羥化,避免其被識(shí)別、降解,從而順利與HIF-β亞單位結(jié)合,激活“低氧通路”。該通路的激活不僅可以促進(jìn)EPO基因、EPO受體基因的表達(dá),還可以上調(diào)鐵代謝相關(guān)基因,如二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體(DMT1)、十二指腸細(xì)胞色素B(DcytB)、轉(zhuǎn)鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體,從而增加鐵在腸道的吸收。此外,研究還發(fā)現(xiàn),HIF還可以降低鐵調(diào)素(Hepc)水平,進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鐵平衡,改善鐵穩(wěn)態(tài),增加內(nèi)源性鐵的釋放,促使鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓細(xì)胞,多重路徑增加紅細(xì)胞生成,進(jìn)而有效治療貧血。

當(dāng)然本研究還有很多不足之處,首先,受限于臨床樣本較少,所得出的研究結(jié)論并不能完全準(zhǔn)確的反映出羅沙司他與重組人促紅素治療非透析腎性貧血的療效,仍需要更加深入的研究,增加研究樣本,提高研究結(jié)果的精準(zhǔn)度與可信度。此外,受限于本單位無法直接檢測(cè)鐵調(diào)素水平及白介素-1、白介素-6等炎癥因子,無法在炎癥狀態(tài)取得進(jìn)一步分析的資料,需要未來更多此方面的研究。另羅沙司他長(zhǎng)期用藥的安全性尚需長(zhǎng)期觀察患者用藥后的血脂變化情況、心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),以及腫瘤的發(fā)生情況等。

綜上所述,羅沙司他與重組人促紅素均是治療非透析腎性貧血的有效選擇,比較兩種藥物的療效及鐵代謝各項(xiàng)指標(biāo),羅沙司他的優(yōu)勢(shì)更為顯著,且臨床應(yīng)用更為簡(jiǎn)便、無痛,患者耐受良好,依從性好,可作為非透析腎性貧血患者的優(yōu)選。