李素華

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院,福建 福州 350000)

乙肝肝硬化為多發(fā)性臟器疾病,患者機(jī)體受到病毒性肝炎感染、不良生活習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)攝入不足以及膽汁瘀積等因素影響,出現(xiàn)此種肝病[1]。導(dǎo)致乙肝肝硬化發(fā)病的核心致病原因是乙肝病毒感染,受病毒影響,肝細(xì)胞大量死亡,殘留細(xì)胞發(fā)生結(jié)節(jié)性再生,導(dǎo)致肝小葉重癥損傷。在治療中常給予ADV,但長(zhǎng)期用藥或不規(guī)范用藥可導(dǎo)致耐藥,增加治療難度。恩替卡韋是用于乙肝治療的新型藥物,具有諸多優(yōu)勢(shì)[2]。本文從2019年5月-2020年6月乙肝肝硬化治療中存在阿德福韋酯耐藥問題的病例89例,采用恩替卡韋治療,觀察應(yīng)用療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月-2020年6月89例乙肝肝硬化病例,采用不同藥物治療,A組45例(恩替卡韋),男/女=29/16,年齡31～7)歲,平均(52.31±7.16)歲。B組44例(阿德福韋酯),男/女=27/17,年齡30～71歲,平均(52.30±7.14)歲。兩組有可比性(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙肝肝硬化確診；(2)阿德福韋酯耐藥；(3)同意參與配合；(4)存活期>1年；(5)資料完整；(6)精神正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸系統(tǒng)異常；(2)心功能異常；(3)藥物性肝損傷；(4)溝通受限；(5)近期(3個(gè)月內(nèi))肝臟手術(shù)；(6)免疫系統(tǒng)異常；(7)中斷治療。

1.2 方法

A組：給予恩替卡韋,0.5mg/次口服給藥,1日1次。B組：給予替諾福韋,0.3g/次,1日1次,口服給藥。兩組均持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

肝功能：進(jìn)行Child-Pugh測(cè)評(píng),分值與肝功能呈負(fù)相關(guān)；治療前、治療6個(gè)月檢測(cè)AST、ALT、ALB、TBIL指標(biāo)。

用藥療效：(1)顯效：肝功能指標(biāo)和乙肝病毒DNA載量改善有效率超過50%,無異常體征；(2)有效：肝功能指標(biāo)、病毒DNA載量?jī)?yōu)化25%～50%,體征、癥狀緩解；(3)無效：無以上表現(xiàn)。有效率=顯效率+有效率。不良反應(yīng)：記錄皮疹、消化道出血、惡心、四肢乏力等發(fā)生率。

生活質(zhì)量：實(shí)施SF-36測(cè)評(píng),評(píng)分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 24.0分析乙肝病例數(shù)據(jù),計(jì)量資料(肝功能、生活質(zhì)量)以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示,t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料(藥效和用藥安全性)以率(%)表示,χ2檢驗(yàn),P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能

A組指標(biāo)改善顯著,A組Child-Pugh評(píng)分

2.2 用藥療效

A組有效率(93.33%)>B組(63.64%),A組顯效率(68.89%)>B組(31.82%),P<0.05。見表2。

表1 病情指標(biāo)

表2 療效比較[n(%)]

2.3 用藥安全性

A組(恩替卡韋)患者有1例皮疹、1例惡心,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%；B組(替諾福韋)患者有2例皮疹、1例四肢乏力、1例惡心、1例消化道出血,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%；兩組數(shù)據(jù)對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 生活質(zhì)量

A組(恩替卡韋)患者治療前生理功能(62.71±6.54)分、軀體功能(63.24±7.11)分、社會(huì)功能(64.32±8.12)分,總體健康(63.57±7.94)分,治療6個(gè)月后生理功能(79.63±5.82)分、軀體功能(79.76±6.11)分、社會(huì)功能(74.25±8.76)分,總體健康(77.39±9.41)分；B組(替諾福韋)患者治療前生理功能(62.71±6.54)分、軀體功能(63.24±7.11)分、社會(huì)功能(64.32±8.12)分,總體健康(63.57±7.94)分,治療6個(gè)月后生理功能(71.35±5.61)分、軀體功能(68.23±6.70)分、社會(huì)功能(69.54±8.23)分,總體健康(71.31±7.60)分；兩組評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)對(duì)比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

在傳染病中,乙肝具有高危害性,乙肝發(fā)展至末期,多進(jìn)展為肝硬化,在失代償期患者中,肝硬化晚期階段居多。受病癥影響,肝功能受損,常規(guī)代謝受限,在此影響下多見上消化道出血、重癥肝功能異常、肝臟體積異常以及出現(xiàn)肝腹水、門脈高壓等臨床癥狀。

肝硬化為慢性病,在發(fā)病后可見進(jìn)行性發(fā)展,在發(fā)病后,失代償期病例中86%以上患者可見五年內(nèi)死亡,其他階段病例55%～85%可見5年存活期[3]。為延長(zhǎng)肝硬化病例生存周期,延緩病情進(jìn)展,避免肝臟發(fā)生纖維化,應(yīng)積極治療。在治療階段,常采用ADV,該藥為非環(huán)狀核苷酸類似物,通過與病毒聚合酶發(fā)生反應(yīng),干擾病毒復(fù)制過程,進(jìn)而對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生對(duì)抗作用,其缺陷為見效緩慢,長(zhǎng)期用藥將導(dǎo)致患者耐藥,影響乙肝治療[4]。

導(dǎo)致肝硬化加重的主要因素為乙肝病毒復(fù)制,恩替卡韋也可阻斷病毒復(fù)制過程,延緩病情發(fā)展,對(duì)肝細(xì)胞癌起到預(yù)防作用,優(yōu)化患者生存體驗(yàn),同時(shí)該藥不易引起耐藥。恩替卡韋可降低ALT(即血清轉(zhuǎn)氨酶)指標(biāo),改善肝臟組織狀態(tài),促進(jìn)肝炎治療。在用藥治療中,應(yīng)持續(xù)規(guī)范用藥,避免因自行停藥而導(dǎo)致乙肝急劇惡化。需要終止抗病毒治療時(shí),應(yīng)持續(xù)體征監(jiān)測(cè)數(shù)月,必要時(shí)繼續(xù)抗病毒治療。恩替卡韋以腎臟為通道排出體外,受清除方式影響,腎功能異?；颊哂盟帟r(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè),謹(jǐn)慎應(yīng)對(duì)毒性反應(yīng),科學(xué)控制藥量,避免加重腎臟疾病病情。相關(guān)研究顯示,該藥聯(lián)合拉米夫定等用藥時(shí)未見顯著藥物互相作用,聯(lián)合用藥安全性較好,可根據(jù)乙肝肝硬化患者病情制定聯(lián)合用藥方案,促進(jìn)康復(fù)。但在和對(duì)腎功能有消極影響的藥物聯(lián)用時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

阿德福韋酯不易發(fā)生交叉耐藥,可與多種藥物聯(lián)用,例如與拉米夫定、替比夫定、干擾素等,實(shí)施抗病毒治療。該藥副作用較少,但是抗病毒作用也較弱,病毒較高患者很難通過單獨(dú)使用該藥有效抑制乙肝。乙肝病程初期,病毒復(fù)制作用較弱,此時(shí)對(duì)于符合該藥用藥指征的患者,通過使用該藥可取得一定療效。在拉米夫定等治療重癥乙肝時(shí),阿德福韋酯可作為聯(lián)合用藥。該藥用藥后通常不良反應(yīng)較弱,以頭暈乏力居多,部分患者發(fā)生輕度腎功能異常。該藥可用于長(zhǎng)期治療,以及中重度乙肝治療。該藥優(yōu)勢(shì)是價(jià)格顯著低于進(jìn)口抗病毒藥物。但是該藥長(zhǎng)期用藥后仍然存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。耐藥影響治療順利進(jìn)行,必須通過改變治療方案等進(jìn)行控制。該藥耐藥后,恩替卡韋是較好的用藥選擇。恩替卡韋與其他同類藥物相比,既有優(yōu)點(diǎn),也有缺點(diǎn)。

安全性方面,恩替卡韋是耐藥性較低的乙肝肝硬化治療藥物,安全性較好,根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道,該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較低。該藥的顯著優(yōu)勢(shì)是當(dāng)治療周期較長(zhǎng)時(shí)其安全性較好。但臨床用藥中,雖然替諾福韋具有更強(qiáng)的抗病毒作用,但是不良反應(yīng)也顯著增多。在臨床治療中,肝硬化患者本身機(jī)體素質(zhì)降低,免疫功能減弱,用藥安全性成為評(píng)價(jià)用藥方案是否可長(zhǎng)期使用的關(guān)鍵性指標(biāo)。因此,恩替卡韋在長(zhǎng)期治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

藥物相互作用方面,在制定治療方案時(shí)應(yīng)予注意,該藥存在交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)避免聯(lián)合使用替比夫定或者拉米夫定。在使用該藥前,應(yīng)詳細(xì)調(diào)查患者既往耐藥史,對(duì)于替比夫定耐藥或者拉米夫定耐藥的患者,則不宜使用該藥進(jìn)行單藥治療。在使用損傷腎功能或相關(guān)藥物與恩替卡韋聯(lián)用,導(dǎo)致前者血藥濃度提升,在用藥時(shí)應(yīng)注意此問題。

孕產(chǎn)婦用藥方面,恩替卡韋相關(guān)研究尚未確定對(duì)妊娠期母嬰影響,尚無可靠報(bào)告證明藥物對(duì)胎兒無風(fēng)險(xiǎn)性。在必須應(yīng)用于妊娠期患者時(shí),應(yīng)全面權(quán)衡用藥風(fēng)險(xiǎn)和用藥成效。權(quán)衡利弊,謹(jǐn)慎用藥。相關(guān)研究顯示,恩替卡韋可能無法預(yù)防妊娠期產(chǎn)婦向新生兒傳播HBV,在哺乳期乙肝患者治療中即使使用此藥也應(yīng)預(yù)防新生兒被產(chǎn)婦傳染,積極阻斷母嬰傳播。大鼠試驗(yàn)顯示,母鼠使用恩替卡韋后,分泌的乳汁中可見該藥成分,治療的哺乳期女性不建議使用自身母乳喂養(yǎng)新生兒。該藥經(jīng)腎臟清除,合并腎功能異?；颊咧?jǐn)慎用藥,毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高。老年患者通常腎功能減弱,在使用恩替卡韋時(shí)建議減量使用。

在當(dāng)前乙肝治療口服藥物中,從綜合藥效角度評(píng)價(jià),該藥在抗乙肝病毒藥物中綜合優(yōu)勢(shì)比較突出。但是恩替卡韋并非十全十美。恩替卡韋的優(yōu)勢(shì)是,具有較強(qiáng)的抗病毒能力,在同類藥物中居于前列,可有效抑制病毒。相關(guān)文獻(xiàn)提出,該藥抗病毒能力可能為阿德福韋的10倍。病毒載量存在較大差異的乙肝患者,通常可通過用藥達(dá)到一定抑制病毒作用。患者用藥后,通?？稍?個(gè)月內(nèi)消除病毒陽(yáng)性反應(yīng),具有優(yōu)秀的病情控制作用。同時(shí),該藥不易發(fā)生耐藥,常規(guī)口服抗病毒藥物較易耐藥,恩替卡韋也會(huì)引起耐藥,然而與同類藥物相比,該藥風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,病毒變異風(fēng)險(xiǎn)較低,相關(guān)研究顯示,持續(xù)6年用藥,患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)為1.2%,顯著低于同類藥物,對(duì)乙肝患者而言具有重要意義。該藥耐藥屏障較高,抗病毒效果好,對(duì)于必須長(zhǎng)期用藥控制病情的患者而言是比較理想的抗病毒藥物,對(duì)于合并癥患者、老齡患者、免疫力低下患者以及肝硬化腹水患者,該藥通?？勺鳛橹委熕幬锸褂谩４送?該藥安全性好,少見重癥副作用,對(duì)胃腸道刺激較小,患者耐受度較好。不僅如此,該藥對(duì)大部分人群適用,對(duì)無生育需求、必須長(zhǎng)期控制病情、成年患者等,以及具有一定經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)、肝功能正常的患者較適用,抑制肝硬化惡化,對(duì)肝癌產(chǎn)生較好的抑制作用。

恩替卡韋在具有良好藥效同時(shí)也有其自身缺點(diǎn),例如該藥治療成本較高,國(guó)產(chǎn)藥物和進(jìn)口藥物均較昂貴。乙肝為長(zhǎng)期疾病,許多患者需要持續(xù)用藥5～8年,在此治療期間需要花費(fèi)大量藥費(fèi),經(jīng)濟(jì)條件較差的肝病患者可能無法承受此種經(jīng)濟(jì)壓力。除此之外,該藥用藥方法比較復(fù)雜,該藥服用時(shí)要求為空腹?fàn)顟B(tài),避免使用茶水等送服,避免與食物同用,否則較易影響藥效,通常也應(yīng)避免聯(lián)用其他藥物。恩替卡韋口服用藥前應(yīng)保持空腹4h,用藥后4h內(nèi)也應(yīng)避免進(jìn)食,此種用藥方法可能影響患者依從性,影響規(guī)范用藥。該藥血清轉(zhuǎn)換率不夠理想,根據(jù)當(dāng)前國(guó)際研究資料,該藥短期停藥存在難度,比較適合長(zhǎng)期維持性治療。在患者使用恩替卡韋治療期間,應(yīng)監(jiān)測(cè)E抗原血清轉(zhuǎn)換情況,觀察是否發(fā)生抗原降低、病毒持續(xù)性轉(zhuǎn)陰等,可考慮停止用藥。該藥用藥時(shí),許多患者出現(xiàn)ALT未有效應(yīng)答或反復(fù)情況,例如在用藥后發(fā)生ALT指標(biāo)增高,然而此種變化以一過性增高為主,經(jīng)過2～3個(gè)月后,ALT增高反應(yīng)通常會(huì)消失,恢復(fù)正常指標(biāo)。恩替卡韋停藥會(huì)導(dǎo)致肝功能惡化。在臨床用藥時(shí),應(yīng)觀察應(yīng)答情況,3個(gè)月后未見有效應(yīng)答,應(yīng)考慮換藥。用藥1年時(shí)應(yīng)答不理想患者,通?？蛇x擇加用ADV,或者采用加大恩替卡韋藥量的方法。重型肝炎通常不使用該藥。

綜上,可使用恩替卡韋進(jìn)行肝硬化合并ADV耐藥類乙肝病癥治療,治療風(fēng)險(xiǎn)較低,可促進(jìn)患者耐受,改善肺功能指標(biāo),促進(jìn)肺功能優(yōu)化和有效治療,促進(jìn)乙肝患者優(yōu)質(zhì)生存,對(duì)加速良性轉(zhuǎn)歸有積極意義。