高海浩，尚愛加，陶本章

1解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院 神經外科，海南三亞 572013；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 神經外科，北京100853

神經母細胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見的顱外實體腫瘤，發(fā)病率在兒童中約1/7 000，但在成年人卻極低，約為1/100 萬[1]。NB 發(fā)生部位多變，癥狀不典型，影像學無明確特點，這給臨床診斷和治療帶來了困難。原發(fā)于馬尾神經的成人NB 國內外未見報道。2019 年解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院神經外科收治1 例NB 患者，腫瘤原發(fā)于馬尾神經，臨床進展快，預后差，現(xiàn)將該病例報道如下。

1 資料患者男性，48 歲，右利手，主因右下肢麻木無力14 個月余于2019 年7 月5 日收入院?；颊咭杂倚⊥韧鈧?、足背外側麻木感，右側小腿及足部無力起病，逐漸發(fā)展至雙下肢麻木無力。查體提示雙下肢肌張力低，入院時左下肢近端肌力5-級，背屈4 級，跖屈3+級，右下肢肌力4 級，雙側小腿及足背根性淺感覺減退(L5 為主，不全S1)，雙髂以下深感覺輕度減退。直線行走不能，腹壁反射可引出(左＞右)，腹直肌深反射可引出(右＞左)，左側(±)。腰骶椎核磁共振檢查提示終絲馬尾不同程度增粗并強化(圖1)；肌電圖檢查提示雙下肢神經源性損害；PET/CT 檢查提示椎管內馬尾增粗并條形輕度高代謝；腦脊液細胞學檢查發(fā)現(xiàn)異型性細胞。綜合考慮腫瘤性病變可能性較大，故排除手術絕對禁忌證后行腰骶椎管內多發(fā)病變探查活檢。術中見骶管內S1、S2 水平約2/3 馬尾神經粗大改變，考慮腫瘤起源于馬尾神經。馬尾神經粗細不一，黃白色，質軟，血供豐富，觸之滲血，嘗試切除，發(fā)現(xiàn)腫瘤與神經根無明顯邊界，切除腫瘤同時可能損傷馬尾神經，因此未予切除(圖2)。術后病理提示神經母細胞瘤。因術前腦脊液已經出現(xiàn)腫瘤細胞播散，故經多學科會診建議行全中樞放療及替莫唑胺化療。后期患者無法耐受放化療反應，出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，于隨訪8 個月后死于肺部感染，總生存期22 個月。

圖1 腰骶椎核磁共振平掃及增強掃描(箭頭所示馬尾神經增粗)。T1WI、T2WI 呈不均勻稍高信號，壓脂像無明顯異常。增強掃描可見馬尾神經不均勻強化，橫截面增粗并均勻強化，未見腫瘤組織與正常馬尾神經邊界

圖2 術中可見增粗的馬尾神經，粗細不一，黃白色，質軟，血供豐富(A，箭頭示)，馬尾神經橫斷面腫瘤組織與正常神經無明顯邊界(B，箭頭示)

2 討論NB 是一種來源于交感神經系統(tǒng)原始神經嵴細胞的胚胎惡性腫瘤，常發(fā)生于腎上腺髓質及頸部、胸部、腹部或骨盆的交感神經鏈[2]。NB 病情發(fā)展迅速，發(fā)生部位多變，多因為腫瘤侵及、壓迫附近的組織器官引起相應的癥狀，臨床癥狀不典型，給最初診斷帶來困難，初期診斷時約有1/3 的成年患者已有遠處轉移，本例患者腦脊液細胞學檢查發(fā)現(xiàn)異型性細胞，這提示已經出現(xiàn)腦脊液播散，所以早期診斷有助于控制病情進展，改善預后[3]。

有報道稱，涉及脊髓神經的NB 患者中約65%出現(xiàn)脊髓損傷的癥狀，包括背痛、脊柱后凸畸形和癱瘓、運動能力喪失、虛弱、步態(tài)改變、膀胱或腸功能障礙等神經損傷體征[4-5]。本例患者以下肢麻木、感覺異常起病，逐漸發(fā)展至雙下肢無力合并腰部不適。雖然NB 影像學檢查無明顯特征，但臨床上NB 的診斷首選核磁共振平掃及增強掃描[6]。此例患者核磁共振檢查T1WI 顯示馬尾神經等信號混雜斑片狀高信號影，T2WI 可見粗大改變的馬尾神經信號混雜，壓脂像未見明顯異常，增強掃描可見不均勻中等程度強化，軸位掃描可見馬尾神經粗大(圖1)。

成人NB 的發(fā)病率極低，多發(fā)生于腎上腺或交感神經節(jié)等位置，此病例原發(fā)于馬尾神經，診斷較為困難，需與神經鞘瘤、脂肪瘤、淋巴瘤、轉移瘤等相鑒別。神經鞘瘤的瘤體較為規(guī)則，膨脹性生長，與正常馬尾神經分界明顯；脂肪瘤信號特別，壓脂像有助于排除；淋巴瘤多呈均勻強化，且易侵犯周圍骨質造成破壞；轉移瘤可與本例MRI 表現(xiàn)相同，但其通常破壞椎體及附件?？傮w來說，本例患者核磁表現(xiàn)較為特別，腫瘤生長方式也不同于相關報道中侵及脊髓的NB，常見的NB 引起脊髓損傷多因為腫瘤通過椎間孔侵入椎管內，對脊髓造成壓迫性損害[7]，而此病例原發(fā)于馬尾神經，MRI 增強掃描可見受累馬尾神經整體強化，沒有明確的分界，術中所見腫瘤組織與馬尾神經分界不明確也證實此點。

NB 起源于神經外胚層的神經嵴交感交感神經元細胞，成年患者的病理特性與兒童有較大差異，相關文獻報道，約9% 青少年NB 患者的體細胞有MYCN 擴增，在兒童患者中的出現(xiàn)率為20%～25%；而在成人NB 患者中幾乎從未觀察到22MYCN 擴增的腫瘤[8]。另外，成年患者尿兒茶酚胺的分泌率為40%～57%，遠遠低于兒童患者的95%。雖然大多數(shù)NB 是散發(fā)性的，沒有明確的家族異常性，但家族易感性位點(6p22 位點和BARD1)和易感基因(ALK1 和Phox2b) 已經被確定[9-10]。本例患者術后病理明確為神經母細胞瘤，WHO Ⅳ級，免疫組化結果：CK(-)，Ki-67(+30%)，TTF-1(-)，Syn(+)，CgA(-)，CD3(T 細胞+)，CD20(散在B 細胞+)，CD56(+)，CD99(部分+)，NeuN(-)，MAP-2(+)，GFAP(-)，Nestin(-)，NF(-)，β-catenin(+)，NSE(+)，C-myc(-)，p53(-)，Olig-2(個別細胞+)。其中Ki67 陽性細胞所占比例與預后密切相關，有報道稱Ki67 指數(shù)大于25% 者生存率明顯低于Ki67 指數(shù)小于25%者。NB 屬于小圓細胞腫瘤，免疫組化有助于鑒別淋巴瘤、尤文氏肉瘤等[10-12]。

因發(fā)病率的原因，目前關于NB 治療的研究集中于兒童患者，完善的包括化療、手術、放射治療在內的多模式治療方案現(xiàn)已被確定為兒童高危NB 的標準治療方案，但對成年人來說尚無公認的標準治療方法。國外一些中心嘗試將兒童的標準治療方案直接用于成人患者，但成人患者通常不能承受兒童患者標準的高劑量化療，不良反應較多[3,13-15]。此外，最近批準的抗GD2 抗體Dinutuximab、m3F8 和hu3F8 等T 細胞介導的免疫治療，已被證明可提高NB 患者生存率，但也只應用于兒童患者，其在成人中的使用信息很少[10,16-19]。關于成人NB 的治療，有報道稱手術切除聯(lián)合放射治療較單純手術切除可提供更好的無進展生存期和生存率，化療并不能明確改善無進展生存期和生存率[3]。相關研究統(tǒng)計，出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀的NB 患者，早期進行手術減壓結合放化療，可有效減輕癥狀，而且小于4 周的神經損害癥狀在積極處理后通常是可逆的，故早期診斷干預對于改善NB 患者的癥狀和預后有著重要意義[7]。我們收治的此例患者，術中所見約2/3 的馬尾均受累，且馬尾與腫瘤組織并無明確界限，故手術僅進行了活檢，目的在于獲得病理結果以指導下一步治療。

根據(jù)國外相關報道，成年NB 患者的預后較未成年患者差[8]。美國國家癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和最終結果篩查報告指出，成年患者3 年和5 年的總生存率分別為45.9%和36.3%，而未成年患者相應比例分別為61.3%和46.2%[10,13]。造成預后明顯差異的原因可能是成年人與兒童NB 有著明顯的生物學差異，如MYCN 擴增和尿兒茶酚胺的分泌，這些生物學特性的差異可能導致了成人NB 患者疾病進程、治療效果和預后的不同。在國際神經母細胞瘤風險評估系統(tǒng)中，年齡大于18 歲被列為單一的預后不良危險因素，另外還包括MYCN 擴增、節(jié)段染色體畸變(如雜合性喪失11q，17q，1p)及腫瘤細胞低分化[14,16]。

總體來說，與兒童NB 相比，成人NB 發(fā)病率低，臨床診斷困難，生物學特性與兒童患者不同，雖然在疾病早期進展較慢，但總體預后較未成年NB 患者差。國內外對成人NB 患者的治療方案研究較少，兒童的治療方案直接用于成人患者效果差，不良反應多，目前為止仍沒有成年人NB 治療的標準化方案。早診斷早干預對改善預后有著明確的作用。后續(xù)研究應該著重于早期手術，結合放療、單抗治療、干細胞移植等[17]。