南在元，馮德琳，劉皓玨，于佳輝，王琳琳

1.黑龍江省哈爾濱市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150010；2.黑龍江省哈爾濱市兒童醫(yī)院中醫(yī)針灸科，黑龍江哈爾濱 150010；3.黑龍江省哈爾濱市婦幼保健院麻醉科，黑龍江哈爾濱 150010

蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性為腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性病(NBIA)，由基因突變導(dǎo)致椎體外系癥狀為主，伴其他復(fù)雜臨床癥狀，在腦組織特定部位可見異常鐵沉積[1]。在兒科臨床工作中對(duì)于顱腦影像學(xué)檢查的特點(diǎn)很大程度上依賴于醫(yī)學(xué)影像科的報(bào)告，而影像報(bào)告中未提示具有的特征性術(shù)語或可能的疾病時(shí)容易導(dǎo)致漏診或誤診，對(duì)于罕見病更是如此，現(xiàn)分享1例蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性，總結(jié)其臨床及影像學(xué)特點(diǎn)。

1 病例資料

患兒，女，4歲11月齡，主因“發(fā)作性頭頸向右扭轉(zhuǎn)1周”入院，患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后(23月會(huì)走，走路不穩(wěn)，易跌倒)、語言發(fā)育落后(至今發(fā)音不準(zhǔn))，家長(zhǎng)否認(rèn)存在家族史?；純涸谧≡呵?周開始出現(xiàn)不自主頭頸向右側(cè)扭轉(zhuǎn)，經(jīng)家長(zhǎng)言語或觸碰干擾可停止，每日發(fā)作數(shù)次逐漸增多、發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，嚴(yán)重時(shí)可因頭頸扭轉(zhuǎn)導(dǎo)致原地轉(zhuǎn)圈，直至摔倒。

查體：生命體征平穩(wěn)，周身無皮疹，心、肺、腹無異常，意識(shí)清楚，精神正常，構(gòu)音不清，四肢肌張力增高，四肢肌力V級(jí)，雙側(cè)膝腱反射及跟腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性，共濟(jì)試驗(yàn)笨拙。顱腦MRI檢查：雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱性稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)(圖1)。脊髓MRI檢查：無異常。血常規(guī)、尿常規(guī)、心肌酶、肝功能、腎功能、血離子、血氨、血乳酸、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素檢測(cè)：均正常。裂隙燈下未見K-F環(huán)。眼科眼底檢查：視網(wǎng)膜色素紊亂?；驒z測(cè)：患兒系泛酸激酶2(PANK2)基因c.796-797del和c.1555T>C突變的復(fù)雜雜合子(c.796-797del：父親未發(fā)現(xiàn)變異，母親雜合變異；c.1555T>C：父親雜合，目前未發(fā)現(xiàn)變異)。致病性報(bào)道：c.796-797del，為致病變異(圖2)；c.1555T>C，為可疑致病變異(圖3)。

注：T2圖像呈現(xiàn)“虎眼征”，即雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性中央內(nèi)側(cè)高信號(hào)，周邊低信號(hào)。

治療：口服左旋多巴(第1周，半片/次，每日2次；第2周，1片/次，每日2次)，第7天癥狀明顯改善(無發(fā)作性頭頸扭轉(zhuǎn)癥狀)，3個(gè)月及6個(gè)月后隨訪，無明顯臨床癥狀。

注：A顯示患兒PANK2基因(chr20:3888740)c.796-797del；B顯示其父該位點(diǎn)正常；C顯示其母該位點(diǎn)雜合變異。

注：A顯示患兒PANK2基因(chr20:3899336)c.1555T>C；B顯示其父該位點(diǎn)雜合變異；C顯示其母該位點(diǎn)正常。

2 討 論

NBIA疾病譜中10個(gè)亞型已明確致病基因，各亞型采用“突變蛋白相關(guān)性神經(jīng)變性病”模式統(tǒng)一命名[2]。蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性是在1922年由HALLERVORDEN和SPATZ首次報(bào)道[3]，故又稱Hallervorden-Spatz病(HSD)，其致病基因定位于20P12.3-P13，包含7個(gè)外顯子，相對(duì)分子質(zhì)量為1.85×103，編碼蛋白為PANK2蛋白，故命名為泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性病。

研究顯示，PANK2蛋白存在于線粒體[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，PANK2基因突變的纖維母細(xì)胞及PANK2基因敲除小鼠和果蠅模型存在線粒體功能缺陷，包括線粒體膜電位降低、線粒體腫脹和線粒體嵴改變等[5]。PANK2基因參與輔酶A的生物合成，其與輔酶A和?；o酶A之間存在負(fù)性調(diào)控。PANK2基因突變使泛酸磷酸化不能進(jìn)行，引起胱氨酸蓄積，螯合鐵并沉積，病理表現(xiàn)為蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)及一些鄰近區(qū)域存在大量色素聚集，主要為含鐵色素;神經(jīng)軸索呈球形體腫脹，神經(jīng)元脫失，鐵沉積和膠質(zhì)細(xì)胞增生[6]。PANK2基因突變還可引起線粒體特異性脂肪酸合成途徑破壞，有研究報(bào)道，PANK2基因突變與脂肪合成缺陷相關(guān)[7]。也有研究報(bào)道，部分患者包括來自常染色體隱性遺傳家系的患者，沒有發(fā)現(xiàn)PANK2基因突變，表明HSD具有很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性[8]。

HSD的臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀，如肌張力障礙、震顫、舞蹈手足徐動(dòng)癥、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等，隨病情進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)痙攣步態(tài)、腱反射增高、病理征陽性等錐體束受累癥狀，同時(shí)可伴有構(gòu)音不清、吞咽困難、性格改變、視神經(jīng)萎縮及視網(wǎng)膜色素變性等，亦有部分患者始終僅表現(xiàn)單一的癥狀[9]。本病雖以兒童和20歲前青少年多見，但有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道最大發(fā)病年齡為80歲[10]。顱腦MRI檢查對(duì)HSD的診斷有重要價(jià)值[11]，在T2WI影像中雙側(cè)蒼白球部位由于鐵沉積顯示低信號(hào)，而蒼白球的前內(nèi)側(cè)由于神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)增生而顯示高信號(hào)，稱“虎眼征”。晚期患者由于鐵沉積進(jìn)一步加重，中間高信號(hào)逐漸消失，呈較均一低信號(hào)。臨床分兩種類型:(1)典型HSD，10歲前發(fā)病，多在15年內(nèi)不能行走，20歲前生活不能自理，多于35歲前死亡；(2)非典型HSD，10歲后發(fā)病，病程進(jìn)展較前者緩慢，智力減退不顯著，無家族史。典型HSD均有PANK2基因突變，MRI表現(xiàn)為“虎眼征”。不典型HSD中約1/3患者有PANK2基因突變，MRI表現(xiàn)為“虎眼征”;而沒有PANK2基因突變的不典型患者M(jìn)RI沒有“虎眼征”[1]。

目前對(duì)NBIA缺乏有效的治療手段，治療包括藥物治療、手術(shù)治療及鐵離子螯合劑等，均為對(duì)癥治療，表現(xiàn)為肌張力增高和運(yùn)動(dòng)遲緩，可用左旋多巴緩解癥狀；癇性發(fā)作可用抗癲癇藥物；用抗抑郁藥改善患者情緒等[1]。

本病例為PANK2基因突變的復(fù)雜雜合子，其中c.796-797del為既往文獻(xiàn)未曾報(bào)道過的基因突變類型，提示第266個(gè)氨基酸開始其合成發(fā)生改變，并在改變后的第25個(gè)氨基酸終止；其中c.1555T>C已有文獻(xiàn)報(bào)道，提示第519個(gè)氨基酸由苯丙氨酸變?yōu)榱涟彼?，兩個(gè)突變分別來自父親和母親，但父母無臨床癥狀，說明兩個(gè)致病突變的共同作用引起蛋白功能異常。根據(jù)發(fā)病年齡、臨床癥狀及檢查結(jié)果，均符合典型HSD，但臨床中值得注意的是，影像報(bào)告中未提及術(shù)語“虎眼征”時(shí)，臨床醫(yī)師診斷HSD仍較困難，這要求臨床醫(yī)師有較高的閱片能力及文獻(xiàn)查閱能力。本病例給予左旋多巴對(duì)癥治療后臨床癥狀改善顯著，但仍需持續(xù)隨訪觀察。鐵離子螯合劑對(duì)本病的治療有些爭(zhēng)議，但近些年有報(bào)道指出使用鐵離子螯合劑治療HSD取得了較滿意的療效[12]，故將來可能成為治療HSD的一種有效手段。