魏全華，任 偉，尚保金，姚 潔，韓 杰，任艷麗

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院輸血科,北京 100053

重癥肝炎是以肝細胞大量壞死為主要病理特征的一種肝臟疾病,嚴重時可因肝衰竭造成患者死亡。肝移植是目前晚期重型肝炎的最佳治療手段[1],但肝移植有著肝臟來源少、費用較高、移植后可能有長期排斥反應(yīng)等諸多局限。人工肝是目前臨床治療重癥肝炎患者的有效措施,其中應(yīng)用最為廣泛的是血漿置換(PE)。但近年來,血源日益緊張,大大限制了PE在臨床的應(yīng)用。如何降低PE所需要的血漿用量,減少PE的不良反應(yīng),是目前臨床上亟待解決的問題[2]。膽紅素吸附法(PBA)可以通過清除患者血液中有毒代謝物質(zhì),進而為患者肝功能恢復(fù)提供安全、穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境[3]。本研究將近年來的臨床試驗數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析,比較并評估PE與PE+PBA治療重型肝炎的療效,以期為重型肝炎的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015-2020年公開發(fā)表在國內(nèi)外雜志的有關(guān)PE與PE+PBA治療重型肝炎(任何原因如肝炎病毒、酒精、藥物、感染等引起的重癥肝炎,納入患者不受年齡、性別的限制)的隨機對照臨床試驗。

1.2方法

1.2.1文獻檢索 計算機檢索以下常用數(shù)據(jù)庫：PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。

1.2.2資料提取 通過對文獻的梳理,獲取細節(jié)性的資料數(shù)據(jù),重點包含研究者信息(姓名、論文發(fā)表時間)、研究資料(樣本量、隨機分配的病例數(shù)、干預(yù)以及對照措施、療程時間、觀察的結(jié)局指標、不良反應(yīng)等)。以上步驟,由2位研究者獨立進行資料提取,并對結(jié)果展開交叉比較。假如在資料獲取的環(huán)節(jié)中出現(xiàn)了不同的意見,二者之間需進行交流與討論,同時在獲取第三方的意見后進行最后的裁定。試驗報告中資料不明時,與原文的研究作者進行聯(lián)系,從而掌握所需要的信息。假如無法和作者直接交流,此時應(yīng)該在研究小組內(nèi)部進行討論,得到最終結(jié)果。

1.2.3排除標準 (1)研究資料難以獲取、多次發(fā)表等無法利用的研究;(2)均未提到上述兩種治療或者是缺乏重要信息且無法獲得的文獻;(3)非中、英文文獻或無法獲得全文的文獻。

1.2.4儀器與設(shè)備 北京偉力公司W(wǎng)LXGX-8888 血液凈化人工肝支持系統(tǒng),德國費森尤斯醫(yī)藥用品有限公司血漿分離器,珠海健帆生物科技股份有限公司JF-800A血液灌流機,Plasauto-IQ型全自動血漿凈化裝置。

1.2.5治療方法 PE組給予單針雙腔導(dǎo)管行股靜脈置管術(shù),全程進行心電監(jiān)護。常規(guī)靜脈注射 10% 葡萄糖酸鈣20 mL和地塞米松10 mg以避免患者發(fā)生過敏反應(yīng)。血液流速為120～150 mL/min,血漿分離速度為20～30 mL/min,每次血漿置換為2 500～3 000 mL,治療時間約2 h。PBA+PE組中用膽紅素吸附器 BRS-350,安裝人工肝血漿吸附劑管路血漿吸附器,預(yù)沖肝素鹽水,并靜脈注射葡萄糖酸鈣20 mL和地塞米松10 mg,完成注射后,進行吸附,每次吸附量3 000～4 000 mL,靜脈注入肝素25 mg,治療時間約3 h。所有患者均給予內(nèi)科綜合治療,包括臥床休息、保肝降酶治療、抗病毒治療、維持水電解質(zhì)平衡等。

1.2.6質(zhì)量評價標準 對于文獻質(zhì)量的評估,嚴格根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Risk of Bias(ROB)偏倚風(fēng)險評估工具進行。評估內(nèi)容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的應(yīng)用(包括研究對象、研究人員以及結(jié)局評價是否運用盲法)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果以及其他偏倚。對于不同項目的實施狀態(tài),給出高(High)、不清楚(Unclear)、低(Low)的文獻質(zhì)量評價。如果判斷為High則意味著高風(fēng)險,Low意味著低風(fēng)險;當文獻中未報告足夠的信息讓評價者無法對相應(yīng)條目做出明確的判斷時,則認為該條目為Unclear,也就是偏倚風(fēng)險不清楚。該項由2位研究人員獨立進行,最后進行交叉核對。在出現(xiàn)分歧的情況下,需要和第三方保持交流,最后形成裁定的結(jié)果。

1.2.7數(shù)據(jù)分析 通過國際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。所有納入文獻的數(shù)據(jù)中,治療前各項指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,可視為治療前指標一致,分析治療后各項數(shù)據(jù),比較治療對于各個方面的影響。使用χ2檢驗分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性,并結(jié)合I2定量評價研究異質(zhì)性的大小。在實施異質(zhì)性檢驗的過程中,若P≥0.1、I2≤50%時,表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型分析;若P<0.1、I2>50%時,則表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型分析。區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 經(jīng)過不同數(shù)據(jù)庫以及平臺的初步篩檢,一共查找到105篇文獻,經(jīng)初步剔重以及閱讀文獻摘要和全文后,根據(jù)納入標準和排除標準,最后納入6項[4-9]病例對照試驗，594例患者,其中297例患者采用單純PE治療,297例患者采用PE+PBA聯(lián)合治療。采用文獻的基本信息見表1。

表1 PE與PE+PBA治療重型肝炎系統(tǒng)分析納入文獻的基本信息

注:TBIL為總膽紅素,DBIL為直接膽紅素,IBIL為間接膽紅素,ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,AST為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶,GGT為谷氨酰轉(zhuǎn)移酶,ALB為清蛋白,PT為凝血酶原時間,PTA為凝血酶原時間活動度,SCR為肌酐,CHE為膽堿酯酶,LDH為乳酸脫氫酶；T為試驗組,C為對照組。

2.2方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果 根據(jù)Cochrane工具測定納入文章的隨機研究質(zhì)量。納入的文章在隨機分配方法、雙盲、結(jié)果評估的致盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告和其他偏倚的低風(fēng)險百分比均大于60%,偏倚風(fēng)險較低。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1兩種方法治療后肝功能分析 5篇[4,6-9]文獻報道了TBIL的變化情況,PE+PBA組治療后TBIL水平低于PE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.65,95%CI:-3.11～-0.19,P<0.05)，見表2。6篇[4-9]文獻均報道了ALT的變化情況,PE+PBA組治療后ALT水平低于PE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.88,95%CI:-3.21～-0.54,P<0.05)，見表3。5篇[4,5,7-9]文獻報道了AST的變化情況,PE+PBA組治療后AST水平低于PE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.11,95%CI:-3.88～-0.34,P<0.05)，見表4。

表2 兩種方法治療前后TBIL的變化情況

表3 兩種方法治療前后ALT的變化情況

表4 兩種方法治療前后AST的變化情況

2.3.2兩種方法治療后PTA水平變化 2篇[4,6]文獻報道了治療前后PTA的變化,PE組及PE+PBA組治療后PTA水平均升高,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.25,95%CI:-0.39～0.89,P=0.44)。

2.4血漿用量 有2篇文獻[5-6]報道了PE+PBA組與PE組血漿用量的差別,其中一篇[5]介紹PE+PBA組的血漿用量平均下降至1 200 mL(PE組為3 000 mL),另一篇[6]則具體給出了血漿用量,PE+PBA組和PE組的血漿用量分別為(1 107.24±213.67)mL和(2 908.11±287.91)mL,PE+PBA組患者血漿用量明顯低于PE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=23.782,P<0.05)。

2.5不良反應(yīng) 應(yīng)用PE和PBA可能發(fā)生的不良反應(yīng)主要為低血壓、口周麻痹等,納入的研究中有16例發(fā)生不良反應(yīng)[5],其中低血壓3例(PE組為7例),皮膚反應(yīng)2例(PE組為5例),口周麻木11例(PE組為18例),PE+PBA組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降。

3 討 論

重癥肝炎是一種常見的疾病,治療難度大,疾病進展快,若治療不及時,容易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,預(yù)后較差[10-11]。而伴隨著酗酒、藥物的濫用以及肥胖和糖尿病發(fā)病率的上升,重癥肝炎的發(fā)病率也在上升[12-13]。人工肝支持為重癥肝炎的治療提供了新的可能性。其可以排出可能的毒素,防止肝衰竭的進一步惡化、刺激肝臟再生和支持肝臟功能[14-16],并充當肝臟移植的橋梁。然而單獨使用PE技術(shù)并不能很好地清除肝中過多的膽紅素,而高膽紅素血癥的持續(xù)存在,可導(dǎo)致肝內(nèi)廣泛泥沙樣結(jié)石、膽汁性肝硬化,循環(huán)中聚集大量炎癥介質(zhì)和內(nèi)源性有毒代謝產(chǎn)物,引起肝細胞液化或凝固性壞死[17-18],誘發(fā)多器官功能障礙。血漿用量過大容易出現(xiàn)過敏反應(yīng),置換后還可能因枸櫞酸蓄積導(dǎo)致患者代謝性堿中毒,加重腦水腫的發(fā)生,對肝性腦病患者風(fēng)險較大[18]。而且近年來血源日益緊張,大大限制了PE在臨床的應(yīng)用，而PE+PBA治療在一定程度上可以減少血漿用量。

本研究分別對6篇有關(guān)PE與PE+PBA治療前后相關(guān)檢驗指標水平變化的文獻進行了系統(tǒng)分析,在納入的研究中,治療前的參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),Meta分析旨在對比治療后的差異。Meta分析顯示,PE組與PE+PBA兩組均可有效降低TBIL、ALT、AST水平,改善肝功能,而PE+PBA組降低得更多,兩者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PTA可以反映肝儲備功能好壞,與病情輕重程度密切相關(guān),人工肝治療可在一定程度上升高PTA水平,本研究顯示PE與PE+PBA治療均可升高PTA水平,但本研究兩組患者PTA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本次研究也存在一些局限性,例如通過對ROB量表評分表明所納入研究部分方法學(xué)質(zhì)量不高,有2篇文獻資料沒有說明隨機方式的運用情況、所運用的研究樣本規(guī)模不大,這些可能會給研究帶來偏倚。

綜上所述,PE與PE+PBA兩種方法治療重型肝炎均能降低患者TBIL、ALT、AST水平,而PE+PBA治療效果更加顯著,但本研究主要局限于治療前、后時間段,對于患者長期生存的影響還需進一步研究。