邢繼成，何玉杰，朱春燕，邱 紅△

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)：1.醫(yī)技保障科；2.腫瘤中心，江蘇南京210002

胃癌精準(zhǔn)治療的分子靶點(diǎn)中，臨床意義最明確、應(yīng)用最廣泛的是人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)。胃癌中HER2陽(yáng)性率為12%～20%[1]。HER2陽(yáng)性往往預(yù)示著腫瘤進(jìn)展快、容易發(fā)生淋巴結(jié)或血道轉(zhuǎn)移，對(duì)新輔助化療不敏感，預(yù)后不佳。研究發(fā)現(xiàn)，分泌入血清中HER2胞外區(qū)(ECD)的水平可以有效反映組織學(xué)HER2表達(dá)情況[2]，目前臨床上檢測(cè)患者HER2表達(dá)水平的方法為免疫組織化學(xué)染色和熒光原位雜交(FISH),由于其主觀性、滯后性和難以取材的局限性，越來越多的研究者開始對(duì)血清HER2-ECD進(jìn)行研究。在臨床實(shí)踐中，血清HER2-ECD的檢測(cè)還沒有被廣泛使用，臨床價(jià)值也尚未在胃癌患者中得到充分驗(yàn)證。本文搜集了1例HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的整個(gè)治療過程及相關(guān)檢查的資料，分析血清HER2-ECD檢測(cè)在胃癌靶向治療過程中的應(yīng)用價(jià)值。

1 病例資料

1.1一般資料 患者，女，75歲，2016年10月上旬因“上腹部陣發(fā)性隱痛半月”就診，胃鏡活檢病理明確診斷胃腺癌，于2016-10-21行全胃根治性切除術(shù)。術(shù)后病理(圖1)：胃潰瘍浸潤(rùn)性中低分化腺癌伴壞死，淋巴結(jié)26枚中16枚見癌組織轉(zhuǎn)移，Lauren分型為腸型、pTNM分期為T2N3MxⅢA期，免疫組化顯示HER2(+++)。術(shù)后半月出現(xiàn)腹腔出血，引流管引流出鮮紅色血性液體約1 000 mL，予以積極對(duì)癥治療效果欠佳，2016-11-10急診行腹腔止血術(shù)，術(shù)程順利。

圖1 全胃根治術(shù)后病理圖片

1.2治療方案及檢查結(jié)果

1.2.1第1階段治療方法 術(shù)后口服替吉奧單藥化療2個(gè)周期。2017-02-14查腹部增強(qiáng)CT(圖2)提示肝臟、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2017-02-28開始予以低劑量SOX方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療，經(jīng)治療后患者病灶較前縮小，其中2017-08-22病灶最小，從2017-11-27開始病灶有增大趨勢(shì)。

1.2.2第1階段治療血清HER2-ECD和癌胚抗原(CEA)動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果 2017-02-14病灶總徑為70.5 mm，2017-02-28開始第1階段化療，于2017-03-21檢測(cè)HER2-ECD和CEA，HER2-ECD采用西門子原廠試劑、ADVIA Centaur CP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)，CEA采用新產(chǎn)業(yè)試劑、MAGLUMI 4000Plus全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。2017-08-22病灶總徑51.5 mm，2017-11-27病灶總徑54.5 mm，淋巴結(jié)短徑9 mm。見圖2。第1階段治療血清HER2-ECD和CEA檢測(cè)結(jié)果見表1。

1.2.3第2階段治療 2017-12-12、2018-01-03予SOX方案聯(lián)合赫賽汀、恩度治療2個(gè)周期，2018-01-25復(fù)查胸腹部CT，評(píng)價(jià)病情穩(wěn)定。2018-01-29、2018-02-23繼續(xù)予SOX方案聯(lián)合赫賽汀、恩度治療2個(gè)周期。2018-03-19復(fù)查胸腹部CT(圖3、4)，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，大部分較前增大，門腔間隙淋巴結(jié)較前增大，評(píng)價(jià)病情惡化。

注:A圖病灶總徑70.5 mm；B圖病灶總徑51.5 mm；C圖病灶總徑54.5 mm；D圖淋巴結(jié)短徑9 mm。

注:A圖病灶總徑54.5 mm；B圖病灶總徑53 mm；C圖病灶總徑61 mm。

注:A圖淋巴結(jié)短徑9 mm；B圖淋巴結(jié)短徑9 mm；C圖淋巴結(jié)短徑16 mm。

1.2.4第2階段治療血清HER2-ECD和CEA動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果 2017-12-12開始第2階段治療，2018-01-25病灶總徑53 mm，淋巴結(jié)短徑9 mm；2018-03-19病灶總徑61 mm，淋巴結(jié)短徑16 mm。第2階段治療血清HER2-ECD和CEA檢測(cè)結(jié)果見表1。

表1 患者治療過程中血清HER2-ECD和CEA檢測(cè)結(jié)果

續(xù)表1 患者治療過程中血清HER2-ECD和CEA檢測(cè)結(jié)果

2 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗是針對(duì)HER2受體細(xì)胞膜外部分的單克隆抗體，通過與HER2細(xì)胞膜外Ⅳ區(qū)結(jié)合，阻斷下游磷脂酰肌醇(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)和Ras/MEK腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)從而發(fā)揮抗腫瘤作用[3-4]。

雖然血清HER2-ECD檢測(cè)尚未納入診療指南,但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清HER2-ECD檢測(cè)可以作為連續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估進(jìn)展期乳腺癌患者接受抗HER2靶向治療的療效及預(yù)后的較為特異的指標(biāo)[5-8]，但臨床上血清HER2-ECD檢測(cè)用于胃癌患者療效觀察的報(bào)道較少[9-10]。CEA是廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在反映胃腸道癌的療效判斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估方面效果較好[11]。

本例患者在確定胃癌HER2陽(yáng)性、行胃癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶時(shí)進(jìn)行分子靶向治療，第1階段治療，CT顯示該患者轉(zhuǎn)移灶縮小，隨著治療的進(jìn)展血清HER2-ECD水平趨于平穩(wěn)，病情穩(wěn)定。治療半年后檢查病灶最小，此時(shí)血清HER2-ECD水平較前次檢測(cè)略有升高，提示病情進(jìn)展可能，1個(gè)月后HER2-ECD水平達(dá)到41.9 ng/mL，這階段血清CEA水平變化不明顯，血清HER2-ECD水平明顯升高提示患者可能存在治療耐藥；第1階段治療末期CT檢查病灶增大趨勢(shì)明顯，影像學(xué)資料與血清HER2-ECD水平的增高呈一致性，隨著病灶的增大血清HER2-ECD水平達(dá)到61.4 ng/mL，增高明顯，此時(shí)CEA水平也明顯升高；第2階段通過SOX方案聯(lián)合赫賽汀、恩度探索性治療，在添加抑制腫瘤血管生成藥恩度的作用下，使血清HER2-ECD水平維持在一個(gè)平穩(wěn)下行的趨勢(shì)至38.3 ng/mL，病灶總體趨勢(shì)在縮小，探索性治療略顯療效，而CEA水平一直處于一個(gè)平緩上升狀態(tài)，對(duì)療效觀察的效果欠佳。第2階段治療末期復(fù)查病灶在原來的基礎(chǔ)上再次增大,血清HER2-ECD水平增高達(dá)149.4 ng/mL，同時(shí)CEA水平也到了一個(gè)新的高度，這階段病灶的增大和血清HER2-ECD水平增高的原因可能是患者本身肝腎綜合征合并肝性腦病所致，患者器官代償能力不足，后續(xù)治療療效甚微，直至生命終結(jié)。

通過對(duì)該患者病程進(jìn)展過程中影像學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，可以清晰地監(jiān)測(cè)到血清HER2-ECD水平在治療每個(gè)階段的變化,能夠較準(zhǔn)確反映病灶的進(jìn)展程度和患者的病情進(jìn)展，為病理診斷HER2陽(yáng)性患者的治療提供依據(jù)，同時(shí)彌補(bǔ)了腫瘤切除后難以動(dòng)態(tài)觀察患者HER2陽(yáng)性結(jié)果量化的不足。由于病例較少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究來證實(shí)血清HER2-ECD在胃癌靶向治療過程中的指導(dǎo)作用。