段巧虹，汪安友，翁呈韜，樊高飛，張騰躍，黃金，劉亞貝，范平生

(1.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)/安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，安徽合肥 230001；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，安徽合肥 230001)

惡性腫瘤患者晚期易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，尤其以脊柱骨轉(zhuǎn)移多見[1]，近年來，其發(fā)生率呈逐年上升趨勢[2-3]。目前，臨床治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的手段有限[4]。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞對骨骼的溶解和破壞，同時(shí)可阻止破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位發(fā)生聚集，繼而阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變，減輕骨痛癥狀并降低相關(guān)骨病事件的發(fā)生[5-6]。帕米磷酸二鈉是第二代雙磷酸鹽類藥物，是臨床治療癌性骨痛的常用藥物[7]，但目前有效率仍然欠佳，仍有待臨床進(jìn)一步探索新的治療方案。有研究表明，華蟾素對中晚期惡性腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛有明顯的抑制作用，且臨床不良反應(yīng)較輕微[8]。筆者擬通過分析本院腫瘤二科收治的惡性腫瘤合并脊柱骨轉(zhuǎn)移70例患者相關(guān)資料，探討華蟾素膠囊聯(lián)合帕米磷酸二鈉對脊柱骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月～2019年12月在本科住院的惡性腫瘤合并脊柱骨轉(zhuǎn)移疼痛患者70例，隨機(jī)分為治療組與對照組各35例。所有患者的預(yù)計(jì)生存期均≥3個(gè)月。治療組中，男17例，女18例；年齡 46-83歲，中位年齡58歲；腫瘤原發(fā)?。悍伟?2例，食管癌2例，肝癌1例，胃癌5例，乳腺癌4例，腸癌1例。對照組中，男18例，女17例；年齡42-75歲，中位年齡61歲；腫瘤原發(fā)?。悍伟?8例，食管癌4例，肝癌3例，胃癌4例，乳腺癌5例，腸癌1例。兩組患者的年齡、性別、腫瘤原發(fā)病等資料相比，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法

對照組：將靜脈注射用帕米磷酸二鈉90 mg加入生理鹽水750 mL進(jìn)行靜脈滴注，滴注時(shí)間均要求大于6 h，間隔4周進(jìn)行一次作為1個(gè)療程；治療組：在對照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用華蟾素膠囊，口服750 mg/次，3次/d ，每4周為1個(gè)療程。所有患者均經(jīng)2個(gè)療程治療后進(jìn)行相關(guān)療效評價(jià)。

正在使用止痛藥的患者，停藥24～48 h進(jìn)行疼痛評分，并將原止痛藥物等效轉(zhuǎn)換為羥考酮緩釋片用量進(jìn)行口服。如出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛，可予嗎啡注射液10 mg進(jìn)行皮下注射止痛，每24 h調(diào)整羥考酮緩釋片劑量直至患者疼痛緩解(NRS評分≤3分)。

1.3 觀察指標(biāo)

①疼痛采用數(shù)字疼痛評價(jià)量表(numerical rating scale,NRS)評估，均采用0～10數(shù)字代表患者不同程度的疼痛，0代表無痛，10代表劇痛。②療效評價(jià)：分為四級，包括完全緩解(疼痛完全消失)，部分緩解(疼痛明顯減輕，患者睡眠基本不受干擾，能夠正常生活)，輕微緩解(疼痛稍有減輕，仍較明顯，患者睡眠生活仍受影響)，無效(疼痛無減輕)?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總?cè)藬?shù)×100%。③統(tǒng)計(jì)患者治療后24 h口服羥考酮緩釋片劑量的變化情況，與治療前相比，以劑量下降>l/3、≤1/3或需增加止痛藥物藥量來計(jì)算各自占比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

兩組患者治療前的NRS評分無顯著性差異(P>0.05)；治療組患者經(jīng)聯(lián)合治療后，NRS評分顯著低于對照組(2.11±0.85vs4.71±1.86;P<0.05)，見表1。治療組患者的疼痛緩解總有效率顯著優(yōu)于對照組(65.71%vs40%;P<0.05)，見表2。治療組患者的阿片類藥物用量顯著少于對照組(P<0.05)，見表3。兩組不良反應(yīng)比較，無顯著性差異(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者治療前后NRS評分比較分)

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組患者治療后24 h口服羥考酮止痛劑量比較

表4 兩組患者臨床相關(guān)不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

晚期惡性腫瘤患者的疼痛多以骨轉(zhuǎn)移所引起的癌性疼痛最為劇烈，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，腫瘤的炎癥和腫瘤細(xì)胞分泌各種疼痛介導(dǎo)的化學(xué)因子，通過刺激破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)、增加破骨細(xì)胞的活性、酸化環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致骨組織溶解破壞、骨膜拉伸后骨質(zhì)膨脹、壓迫脊髓、病理性骨折等臨床癥狀，最終可誘發(fā)癌性疼痛[9-11]。既往對癌痛的內(nèi)科綜合止痛治療主要依賴阿片類藥物，但長期或大劑量使用增加了患者胃腸道反應(yīng)及免疫抑制等不良反應(yīng)，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

華蟾素膠囊是采用中華大蟾蜍等蟾蜍科動物的全皮提取制劑制備，具備清熱解毒、消腫、止痛等臨床功效，已廣泛被應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療[12]。研究證實(shí)，華蟾素膠囊的主要成分是5-羥色胺、脂蟾毒配基及華蟾素毒基。有研究發(fā)現(xiàn)，阿片類受體拮抗劑可以阻斷華蟾素鎮(zhèn)痛作用，推測華蟾素是通過阿片受體來實(shí)現(xiàn)臨床鎮(zhèn)痛治療作用[13]。也有研究表明，華蟾素治療不僅可以縮小腫瘤體積，還可通過提高患者的疼痛痛閾而分散其疼痛癥狀，以此降低疼痛表現(xiàn)[14]。

脊柱骨轉(zhuǎn)移癌患者的晚期疼痛不僅涉及到瘤體組織的神經(jīng)壓迫所致疼痛，同時(shí)，局部轉(zhuǎn)移瘤組織釋放前列腺素、白細(xì)胞介素-2等腫瘤相關(guān)因子，促使局部脊柱骨組織破骨細(xì)胞活性增高。帕米磷酸二鈉作為雙磷酸鹽類抑制骨吸收制劑，不僅可促使破骨細(xì)胞死亡[15]，還可通過釋放前列腺素及乳酸等疼痛遞質(zhì)，降低患者癌性疼痛程度，減少病理性骨折以及高鈣血癥的發(fā)生，改善患者的骨痛表現(xiàn)[16]。華蟾素膠囊一方面通過抗腫瘤協(xié)調(diào)機(jī)制縮小腫瘤體積，減輕脊柱轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的骨膜、周圍神經(jīng)軟組織的侵犯或壓迫作用；另一方面，通過阿片受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)臨床鎮(zhèn)痛效果。 但華蟾素膠囊單獨(dú)應(yīng)用無法改善因局部腫瘤組織釋放因子導(dǎo)致的破骨細(xì)胞活性增高作用，故而筆者推測，華蟾素膠囊聯(lián)合帕米磷酸二鈉在改善患者晚期疼痛方面起到了協(xié)調(diào)作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組的疼痛緩解總有效率顯著優(yōu)于對照組；兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。聯(lián)合治療后，治療組患者的疼痛NRS評分降至平均(2.11±0.85)分，改善程度顯著優(yōu)于對照組患者(P<0.05)，且治療組使用阿片類藥物的劑量較對照組顯著減少。結(jié)果表明，華蟾素膠囊聯(lián)合帕米磷酸二鈉可有效抑制患者的癌性疼痛，安全可靠，值得臨床進(jìn)一步探索。

本研究中納入的患者偏少，治療療程及隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期止痛效果未進(jìn)行觀測。后期可進(jìn)一步加大樣本量，進(jìn)行前瞻性多中心臨床隨機(jī)對照研究，此類患者的臨床治療提供安全可靠的證據(jù)。