魏利娟,陳小莉,郭仲輝,馬亞飛

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，洛陽(yáng) 471000)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，過(guò)度的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致CPB術(shù)后肺損傷。急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是CPB后常見(jiàn)的并發(fā)癥，病死率約為15%～33%[1]。ALI發(fā)生時(shí)，激活的中性粒細(xì)胞和促炎癥細(xì)胞介質(zhì)如不能得到及時(shí)清除，將會(huì)導(dǎo)致組織損傷、肺水腫和氣體交換障礙[2-3]。脂氧素(lipoxins，LXs)是花生四烯酸的脂氧化酶類(lèi)代謝產(chǎn)物，通過(guò)拮抗中性粒細(xì)胞趨化、黏附及調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎作用。脂氧素A4(lipoxin A4，LXA4)是LXs中最具特征的一員，為L(zhǎng)Xs中主要的促炎癥消退介質(zhì)，被譽(yù)為炎性反應(yīng)的“剎車(chē)信號(hào)”[4]。參麥注射液是臨床常用的中藥制劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效。研究顯示[5-7]，在成人CPB中具有清除氧自由基、改善微循環(huán)、抑制促炎癥因子的表達(dá)等作用，但對(duì)CPB期間促炎癥消退介質(zhì)LXA4釋放的影響目前鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)參麥注射液對(duì)老年瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期促炎癥消退介質(zhì)LXA4等介質(zhì)及肺氧合功能的研究，探討其肺保護(hù)效果及可能的機(jī)制，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月～2020年6月本院CPB下擬行心臟瓣膜置換術(shù)的患者42例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組21例。其中，男性23例，女性19例；年齡60～75歲，平均年齡(68.18±6.80)歲；體重55～73 kg，平均體重(63.83±7.99) kg；單瓣置換31例，雙瓣置換11例。兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：2021-03-B029)，患者或家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 心臟瓣膜置換術(shù)患者。② 左室射血分?jǐn)?shù)≥40%，近1個(gè)月內(nèi)未發(fā)生心肌梗死等意外者。③ 無(wú)肝、腎功能不全及凝血功能障礙者。④ 美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)中二次轉(zhuǎn)機(jī)、試驗(yàn)期間死亡者。② 術(shù)前肺功能障礙及急性肺損傷者。③ 近期使用過(guò)激素、非甾體抗炎藥及免疫調(diào)節(jié)藥物者。

1.2 治療方法

患者入室后監(jiān)測(cè)心率、血氧飽和度及橈動(dòng)脈血壓，依次靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143222，規(guī)格10 ml∶50 mg)0.05～0.1 mg/kg、依托咪酯乳狀注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格10 ml∶20 mg)0.15～0.3 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054172，規(guī)格2 ml∶100 μg(按C22H30N2O2S計(jì))]1.5～3.0 μg/kg和注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格10 mg(按C53H72N2O12計(jì))]0.3 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后，機(jī)械通氣潮氣量7～8 ml/kg、通氣頻率10～13次/min、呼氣末正壓3～5 cmH2O、氧流量1.5 L/min、吸入氧濃度0.6，血?dú)夥治稣{(diào)節(jié)呼吸參數(shù)，使PaCO2維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持采用靜-吸復(fù)合麻醉，持續(xù)泵注注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格1 mg(按C20H28N2O5計(jì))]0.25～0.5 μg/(kg·h)、丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液(Fresenius Kabi Deutschland GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20191011，規(guī)格20 ml∶0.2 g)4～6 mg/(kg·h)、注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格10 mg(按C53H72N2O12計(jì))]0.15～0.3 mg/(kg·h)，間斷吸入1%～2%吸入用七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070172，規(guī)格120 ml)，于切皮前、關(guān)胸前靜注枸櫞酸舒芬太尼注射液1～2 μg/kg。全身肝素化，使激活全血凝血時(shí)間(activated coagulation time，ACT)>480 s后建立CPB，阻斷上下腔靜脈時(shí)停止呼吸，CPB期間靜態(tài)膨肺。CPB采用S5體外循環(huán)機(jī)(德國(guó)Stockert公司)、希健-Ⅰ型膜肺氧合器(西京醫(yī)療用品有限公司)，灌注流量50～100 ml/(kg2·min)，轉(zhuǎn)流中維持平均動(dòng)脈壓50～80 mmHg，血細(xì)胞比容(Hct)23%～28%，溫度32～34 ℃。復(fù)溫后泵入鹽酸多巴胺注射液(上海禾豐制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021174，規(guī)格2 ml∶20 mg)、硝酸甘油注射液(北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020289，規(guī)格1 ml∶5 mg)等血管活性藥，開(kāi)放上下腔靜脈后恢復(fù)通氣。當(dāng)患者體溫36.3 ℃～37.2 ℃，Hct超過(guò)25%，循環(huán)穩(wěn)定后脫離CPB，停機(jī)后給予硫酸魚(yú)精蛋白(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022004)以1～1.2∶1比例中和肝素。研究組麻醉誘導(dǎo)插管后CPB轉(zhuǎn)機(jī)前將參麥注射液(河北神威藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020889，規(guī)格每瓶裝100 ml)0.6 ml/kg加入250 ml生理鹽水緩慢靜滴，同時(shí)CPB預(yù)充液中加入?yún)Ⅺ溩⑸湟?.6 ml/kg。對(duì)照組在同期給予等容量的生理鹽水。

1.3 檢測(cè)方法及觀(guān)察指標(biāo)

① 分別于麻醉誘導(dǎo)前(T1)、CPB停機(jī)時(shí)(T2)、停機(jī)后2 h(T3)、6 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)采集全血測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-10和LXA4水平。TNF-α、IL-8和IL-10檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，LXA4檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD公司。② 計(jì)算各時(shí)點(diǎn)肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差(alveolar arterial oxygen differential pressure，PA-aDO2)、呼吸指數(shù)(respiratory index，RI)和氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)：PA-aDO2=(標(biāo)準(zhǔn)大氣壓-飽和水汽壓)×FiO2-PaO2-(PaCO2/0.8)，RI=PA-aDO2/PaO2，OI=PaO2/FiO2，測(cè)定值按矯正值=實(shí)測(cè)值×(術(shù)前Hct值/采樣時(shí)Hct值)。③ 記錄CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)治療病房(ICU)駐留時(shí)間等。④ 比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者性別、年齡、體重、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間以及CPB時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與對(duì)照組比較，研究組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間更短(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10的比較

與T1時(shí)相比，LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10血清濃度在T2～5時(shí)點(diǎn)均升高(P<0.05)；促炎癥細(xì)胞因子IL-8、IL-10和促炎癥消退介質(zhì)LXA4于T2時(shí)達(dá)到高峰后逐漸下降，于T5時(shí)再次升高(P<0.05)；促炎癥因子TNF-α濃度于T3時(shí)達(dá)到高峰后逐漸下降，于T5時(shí)再次升高(P<0.05)。T2～5時(shí)研究組TNF-α和IL-8水平低于對(duì)照組，LXA4和IL-10水平高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10比較

與T1相比，a:P<0.05；與對(duì)照組相比，b:P<0.05

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)PA-aDO2、RI、OI和PaCO2的比較

與T1時(shí)比較，T2～5時(shí)PA-aDO2、RI升高(P<0.05)，OI降低(P<0.05)；T2～5時(shí)研究組PA-aDO2、RI低于對(duì)照組，T3～5時(shí)研究組OI高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組不同時(shí)點(diǎn)PaCO2變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PA-aDO2、RI、OI和PaCO2的變化比較

與T1相比，a:P<0.05；與對(duì)照組相比，b:P<0.05

3 討論

心內(nèi)直視手術(shù)后的肺損傷主要與CPB誘發(fā)的SIRS及缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)兩大因素有關(guān)。SIRS是誘發(fā)CPB術(shù)后肺損傷的首要因素，IRI是誘發(fā)肺損傷的關(guān)鍵因素。炎性反應(yīng)激活大量白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并釋放化學(xué)介質(zhì)，使IRI加重；而IRI釋放更多的炎癥介質(zhì)，加劇了SIRS的損傷。TNF-α、IL-6、IL-8等是SIRS主要的急性期促炎性反應(yīng)介質(zhì)，研究顯示肺臟是炎性因子釋放的主要臟器，中性粒細(xì)胞(polymorph nuclear cell，PMN)的激活程度與TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平密切相關(guān)，同時(shí)也反映了CPB后SIRS的嚴(yán)重程度[8-9]。過(guò)度的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致CPB術(shù)后ALI，輕者僅表現(xiàn)出亞臨床癥狀，重者可致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和死亡，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[10-11]。

參麥注射液由人參、麥冬組成，人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等為其有效成分。方中人參大補(bǔ)元?dú)?、固脫生津而安神；麥冬養(yǎng)陰生津、清心除煩，兩藥合用具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈等功效。研究顯示[5-7]，參麥注射液具有改善微循環(huán)、提高組織細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性；抑制促炎癥因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)促炎、抗炎癥因子之間的平衡作用。本研究顯示與T1時(shí)相比，TNF-α和IL-8水平在T2～5時(shí)均升高，且研究組TNF-α和IL-8水平低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，提示參麥注射液能有效抑制CPB期間SIRS與IRI引發(fā)的促炎癥因子TNF-α和IL-8等的過(guò)度釋放，促進(jìn)抗炎癥因子IL-10的釋放，有效調(diào)控炎性反應(yīng)，從而減輕CPB后肺損傷，這與以往研究結(jié)果相符[5]。細(xì)胞因子血漿水平的變化與其CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間成正相關(guān)；研究顯示[12]，TNF-α和IL-8等炎癥因子在CPB后2 h出現(xiàn)第1次高峰，18～24 h出現(xiàn)第2次高峰，48 h后基本降至正常水平，故本文選擇T1～6時(shí)點(diǎn)作為觀(guān)察時(shí)點(diǎn)。

研究表明，肺部炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和消退過(guò)程與促炎、抗炎癥因子以及促炎癥消退介質(zhì)等多種細(xì)胞介質(zhì)相關(guān)[13-16]。LXs是花生四烯酸的脂氧化酶類(lèi)代謝產(chǎn)物，LXA4是LXs中最具特征的一員，其抗炎作用與拮抗PMN趨化、黏附及調(diào)節(jié)炎癥因子有關(guān)，為主要的促炎癥消退介質(zhì)，被譽(yù)為炎性反應(yīng)的“剎車(chē)信號(hào)”[4]。其機(jī)制可能作用于蛋白激酶C、酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor，NF-κB)等多種炎性信號(hào)通路，抑制炎癥因子的釋放和功能，抑制炎癥部位PMN的聚集，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的趨化及其對(duì)凋亡PMN的清除，調(diào)節(jié)促炎/抗炎癥因子的平衡；且可作用于樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；另外還可減少NO和氧自由基的生成，減輕臟器IRI[17-19]。本研究顯示，與T1時(shí)比較，促炎癥消退介質(zhì)LXA4于CPB停機(jī)時(shí)達(dá)到高峰后逐漸下降，于停機(jī)后24 h時(shí)再次升高(P<0.05)；T2～5時(shí)點(diǎn)LXA4水平高于對(duì)照組。表明CPB期間患者血清LXA4水平與IL-10、TNF-α和IL-8等炎癥因子密切關(guān)聯(lián)，SIRS發(fā)生的同時(shí)也伴隨著機(jī)體抗炎和促炎消退介質(zhì)迅速的生成；參麥注射液可增強(qiáng)CPB后促炎消退介質(zhì)LXA4的生成，有助于肺臟等器官炎癥消退和組織的修復(fù)，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境回歸穩(wěn)態(tài)。其機(jī)制可能與人參皂苷抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定；抑制NF-κB介導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制炎癥因子的過(guò)度表達(dá)、調(diào)節(jié)促炎/抗炎癥因子之間的平衡有關(guān)[5-6]。有研究提示[20],人參皂苷還能減輕細(xì)胞免疫的抑制狀態(tài)，提高細(xì)胞免疫功能；麥冬中的人參皂苷和麥冬皂苷能清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、增強(qiáng)機(jī)體自身抗氧化功能[21]。此外，參麥注射液增強(qiáng)LXA4的生成機(jī)制可能還與其改善微循環(huán)、提高細(xì)胞免疫功能、抑制氧化應(yīng)激、改善肺IRI等有關(guān)。

臨床判斷肺換氣和氧合功能常用的指標(biāo)為PA-aDO2、RI和OI，PA-aDO2和RI數(shù)值越大表明換氣功能和氧合功能越差，三者可反映CPB術(shù)后肺損傷的程度。本研究顯示，T2～5時(shí)點(diǎn)研究組PA-aDO2和RI低于對(duì)照組，T3～5時(shí)點(diǎn)研究組OI高于對(duì)照組(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間縮短(P<0.05)。提示參麥注射液能改善CPB后肺氧合功能，產(chǎn)生肺保護(hù)效應(yīng)，且有助于改善預(yù)后。其機(jī)制可能與其抑制炎癥因子的過(guò)度表達(dá)、促進(jìn)抗炎癥因子和促炎癥消退介質(zhì)的釋放、促進(jìn)SIRS的消退等有關(guān)。本試驗(yàn)未能觀(guān)察到參麥對(duì)其他促炎癥消退介質(zhì)釋放的影響，有待于今后進(jìn)一步研究。

綜上所述，參麥注射液用于CPB下老年瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期，可抑制促炎癥因子TNF-α和IL-8水平升高，同時(shí)增強(qiáng)抗炎癥因子IL-10和促炎癥消退介質(zhì)LXA4的釋放，促進(jìn)全身炎性反應(yīng)的消退，減輕CPB術(shù)后急性肺損傷，有利于肺保護(hù)及改善患者預(yù)后。