蘇 霞，李惠軍，孫 鶴

(1 天津大學(xué)，天津 300072；2 恩遠(yuǎn)醫(yī)藥科技(北京)有限公司，北京 100024；3 天士力集團(tuán)有限公司研究院，天津 300410；4 天士力集團(tuán)創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300410；5 天津雅昂醫(yī)藥國際化生產(chǎn)力促進(jìn)中心，天津 300410)

1 澳大利亞藥品注冊流程概述

1974年，澳大利亞開始實(shí)行健康醫(yī)療保險[1]，居民通常首選藥品福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS)[2]中的藥品[3]。參與PBS藥品遴選的部門包括澳大利亞醫(yī)療用品管理局(Therapeutic Goods Administration，TGA)[4]、澳大利亞藥物福利咨詢委員會(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，PBAC)，其中TGA負(fù)責(zé)藥品上市注冊。2011年3月以前，藥品申請進(jìn)入PBS需獲得TGA上市許可。此后，澳大利亞發(fā)布TGA-PBAC并行程序[5]，允許新藥上市注冊的同時可申請進(jìn)入PBS。2017年9月，允許新注冊的疫苗實(shí)行TGA-PBAC并行程序，之后根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。2020年12月更新的TGA-PBAC并行程序?yàn)槟壳白钚掳姹?。PBAC是由澳大利亞政府任命的獨(dú)立專家機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)PBS藥品遴選；其下設(shè)的經(jīng)濟(jì)學(xué)小組委員會(Economics Sub Committee，ESC)根據(jù)藥品臨床證據(jù)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)提供意見，并與藥物使用小組委員會(Drug Utilisation Sub Committee，DUSC)共同評估藥品的預(yù)期銷售數(shù)據(jù)及成本預(yù)算。TGA-PBAC并行程序管理機(jī)構(gòu)見圖1。

在TGA-PBAC并行程序?qū)嵤┻^程中，一方面，PBAC對藥品的評估審查獨(dú)立于TGA的審查流程，以保證藥品注冊與醫(yī)保準(zhǔn)入兩個環(huán)節(jié)的獨(dú)立性與時間上的并行性；另一方面， PBAC對藥品的技術(shù)審查又受限于TGA的評估進(jìn)程與評估結(jié)果[6]。TGA-PBAC并行程序?qū)嵤┝鞒桃妶D2。

圖1 TGA-PBAC并行程序管理機(jī)構(gòu)

圖2 TGA-PBAC并行程序?qū)嵤┝鞒?/p>

2 新版藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南主要內(nèi)容概述

1990年8月，PBAC制定了第一部藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的初稿，之后根據(jù)指南的實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。下文主要介紹最新版指南(2016年9月版)。

澳大利亞制定藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的主要目的是為申報者遞交資料提供規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)，對各部門的職責(zé)與義務(wù)、申報者應(yīng)遞交的材料都有非常明確的說明，側(cè)重于提交資料的限制規(guī)定。其中，關(guān)于使用的評價方法、選擇的目標(biāo)人群及模型等均有明確規(guī)定，即明確了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究的具體工作、可供選擇的方法以及使用注意事項(xiàng)，這與其他國家的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南不同。該指南不是簡單地羅列各種評價方法，而是幫助研究者明確具體的評價方法，如明確研究者可選擇成本效果分析、最小成本分析及各自的適用條件。該指南主要用于規(guī)范制藥企業(yè)向PBAC提交新藥注冊或新適應(yīng)證申請。

遞交指南主要包括2個部分：A部分提供申請文件的基本內(nèi)容及格式要求，其中第3章從成本效果分析和最小成本分析兩個方面說明藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的相關(guān)規(guī)定；B部分列出特殊類型產(chǎn)品的額外補(bǔ)充資料。本文將重點(diǎn)分析第3章關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的規(guī)范。

2.1 成本效果分析

2.1.1評價方法

可使用成本效果分析(cost-effectiveniss analysis,CEA)和成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)進(jìn)行評價，其他評價方法[如成本結(jié)果分析(cost-consequence analysis,CCA)、成本效益分析(cost-benefit analysis,CBA)]不可單獨(dú)使用，僅作為CEA或CUA的輔助分析。

2.1.2研究角度

PBAC推薦以衛(wèi)生保健系統(tǒng)作為研究角度，即成本包括患者、公立和私立衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的成本；結(jié)果為與患者相關(guān)的產(chǎn)出。如果干預(yù)措施具有重要的社會影響，可能會產(chǎn)生超出患者范圍或超出衛(wèi)生保健系統(tǒng)范圍的結(jié)果。例如，某研究的相關(guān)結(jié)果不僅對醫(yī)療產(chǎn)生影響，還對教育、住房或司法等領(lǐng)域有較大影響。若以社會角度進(jìn)行研究，則均應(yīng)將可能的影響納入分析。同理，若以社會角度進(jìn)行研究，則健康受益人不僅為患者人群，還包括社區(qū)人員、照顧者、家屬等。

2.1.3貼現(xiàn)

超過1年的所有成本和健康結(jié)果以每年5%統(tǒng)一貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)，敏感性分析參數(shù)使用3.5%和0%的浮動率進(jìn)行分析。

2.1.4藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型

通常用于支持注冊上市的藥物臨床試驗(yàn)關(guān)注的是有效性及安全性數(shù)據(jù)。此類臨床試驗(yàn)盡管提供了與澳大利亞醫(yī)療環(huán)境中標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的對比數(shù)據(jù)，但大多數(shù)臨床試驗(yàn)無法提供經(jīng)濟(jì)效益和(或)臨床效用足夠的證據(jù)。此時，需要對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行建?；蛘{(diào)整，以滿足能夠進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的基本要求。模型的選擇需要考慮已有的研究或已發(fā)表的文獻(xiàn)，需要對建立的模型進(jìn)行表面有效性評估及模型不確定性分析。模型的評價時間應(yīng)考慮干預(yù)措施對于死亡率或長期生活質(zhì)量的影響和影響程度。若影響較大，則應(yīng)選擇整個生命年作為研究時限；若影響較小或沒有影響，則可考慮短期研究時限。

模型一般用于替代指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)的轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)及結(jié)果的外推等；若替代指標(biāo)獲得PBAC認(rèn)可，可不必使用模型進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

2.1.5目標(biāo)人群

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的目標(biāo)人群主要為澳大利亞人群，使用概括統(tǒng)計量對模擬人群進(jìn)行人口統(tǒng)計學(xué)與臨床特征描述。關(guān)于試驗(yàn)環(huán)境與澳大利亞實(shí)際環(huán)境的差異問題，建議使用轉(zhuǎn)化研究對模型進(jìn)行定量調(diào)整。若缺少充足的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行模型不確定性分析。常用的轉(zhuǎn)化方法包括亞組分析、回歸分析、Meta回歸分析以及其他發(fā)表過的研究方法。

2.1.6模型

模型轉(zhuǎn)移概率需根據(jù)實(shí)際治療方案的臨床證據(jù)進(jìn)行估算，若臨床數(shù)據(jù)無法獲得時，可使用外部數(shù)據(jù)(如來自澳大利亞政府、州和國家、商業(yè)及其他、疾病或性別等數(shù)據(jù))，但需要對外部數(shù)據(jù)的可行性、是否需要轉(zhuǎn)換以及不確定性進(jìn)行說明。為減少建模的不確定性，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南要求對建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證以得到科學(xué)、有效的預(yù)測，通過對模型軌跡和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較或與近似模型的結(jié)果進(jìn)行比較(交叉驗(yàn)證工具)，驗(yàn)證結(jié)果是否具有一致性；若存在差異，還需要進(jìn)一步解釋說明。

2.1.7產(chǎn)出

申報者需要提供試驗(yàn)方案中規(guī)定的主要結(jié)果以及與患者相關(guān)的次要結(jié)果。對每一個結(jié)果的表述都有詳細(xì)規(guī)定：① 說明是否為主要結(jié)果。② 結(jié)果計量單位及統(tǒng)計學(xué)方法。③ 描述試驗(yàn)人群及合理性。④ 得到結(jié)果的時間。結(jié)果測量過程規(guī)定如下：① 說明結(jié)果測量的工具(如調(diào)查問卷、RECIST標(biāo)準(zhǔn)[7]、血液測量)，并證明合理性。② 結(jié)果值的范圍及結(jié)果測量時間。③ 測量人員。④ 相關(guān)人員確定決策是否已經(jīng)獲得結(jié)果(或結(jié)果的量級)。

2.1.8成本

關(guān)于澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的成本項(xiàng)分析，有專門的指導(dǎo)手冊——《資源項(xiàng)目與其相關(guān)成本手冊》。該指導(dǎo)手冊需與指南配合使用，以確保成本分析的一致性，分別從藥物、醫(yī)療服務(wù)、醫(yī)院服務(wù)和社區(qū)服務(wù)4個類別說明資源項(xiàng)目成本的測量方法及測量單位。

2.1.9不確定性分析

指南分別從參數(shù)、轉(zhuǎn)化、模型結(jié)構(gòu)三方面進(jìn)行不確定性分析：① 參數(shù)不確定性。② 轉(zhuǎn)化不確定性。③ 模型結(jié)構(gòu)不確定性。不確定性分析方法分為單因素分析、多因素分析以及概率敏感性分析。

2.2 最小成本分析

選擇最小成本分析之前，應(yīng)先對試驗(yàn)組和對照組的有效性及安全性進(jìn)行非劣效性(或優(yōu)效性)假設(shè)。若其存在顯著差異，則應(yīng)通過全面的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價體系評價其結(jié)果(如成本效用分析)。

指南簡要介紹了最小成本分析的方法，詳細(xì)介紹了如何建立等效劑量。最小成本分析的流程見圖3。

圖3 最小成本分析流程

2.2.1總體回顧及合理性

對預(yù)使用最小成本分析項(xiàng)目的關(guān)鍵部分及假設(shè)進(jìn)行歸納總結(jié)，此環(huán)節(jié)要求企業(yè)提供有效性(非劣效性或優(yōu)效性假設(shè))、安全性(非劣效性或優(yōu)效性假設(shè))、證據(jù)來源的依據(jù)(直接隨機(jī)試驗(yàn)或隨機(jī)試驗(yàn)的間接比較)、等效劑量、直接藥品費(fèi)用以及其他成本或成本抵消。

2.2.2等效劑量估計

首先明確藥物用法是按固定療程還是無限期持續(xù)用藥。若藥物有固定療程，比較整個療程期間的總劑量；若藥物需要無限期持續(xù)用藥，通常應(yīng)比較“穩(wěn)態(tài)劑量”(藥物給藥完成及排除中途退出的受試者后的平均劑量)，在穩(wěn)態(tài)下計算推薦藥與對照藥的等效劑量。若試驗(yàn)期限較短無法達(dá)到劑量穩(wěn)態(tài)，則應(yīng)對后續(xù)給藥影響進(jìn)行外推。

2.2.3額外成本或成本抵消

指南要求相關(guān)研究者比較推薦藥與對照藥的用藥差異、安全性及不良事件等區(qū)別，并說明此差異是否會產(chǎn)生額外費(fèi)用或成本抵消。

2.2.3.1 處方與用藥的比較

若推薦藥與對照藥的劑型不同(如片劑、注射劑)，其給藥成本也會有所不同。首先應(yīng)確定受影響的其他醫(yī)療保健資源類型，估計使用推薦藥對每種資源類型的影響程度(數(shù)量的改變以自然單位計量)，并乘以適當(dāng)?shù)膯挝怀杀?。此外，指南指出更多的用藥成本等相關(guān)信息參見《資源項(xiàng)目及其相關(guān)成本手冊》[8]。

2.2.3.2 安全性與毒性的比較

藥物的安全性對方案的成本影響較大，當(dāng)推薦藥的有效性非劣于對照藥，但安全性優(yōu)于對照藥時，推薦藥的價格優(yōu)勢體現(xiàn)在不良反應(yīng)監(jiān)測或管理的成本降低。若推薦藥與對照藥的不良反應(yīng)差別很大，使用成本效果或成本效用方法進(jìn)行比較更為合適。

1993年，澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南正式應(yīng)用于藥品報銷目錄制定標(biāo)準(zhǔn)，制藥企業(yè)申請注冊時必須依據(jù)指南規(guī)定準(zhǔn)備相應(yīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究材料，已獲得上市許可(即已注冊)的藥品還需申請進(jìn)入PBS，獲準(zhǔn)進(jìn)入PBS的藥品在與政府商議確定價格后可獲得相應(yīng)的報銷。藥品津貼計劃每納入一個藥品，政府就要增加相應(yīng)的投入經(jīng)費(fèi)。因此，政府對藥品是否納入補(bǔ)貼的審批非常嚴(yán)格，通常嚴(yán)格根據(jù)指南中的要求進(jìn)行評價，比較擬評價藥與同類藥的療效及價格，并將同類藥中最低價格作為報銷價格的參考標(biāo)準(zhǔn)。納入PBS的藥物基本可以獲得全額報銷[9]，還可以提升藥品的市場占有率。

3 我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價現(xiàn)狀與建議

我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價起步較晚，但發(fā)展迅速。2020年12月28日，《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》更新，收載西藥和中成藥共2800種，其中西藥部分1264種，中成藥部分1315種，協(xié)議期內(nèi)談判藥品221種。另外，還有基金可以支付的中藥飲片892種[10]。近年來，我國醫(yī)保談判已經(jīng)開始要求提供藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價內(nèi)容，但尚無官方發(fā)布的強(qiáng)制用于醫(yī)保報銷目錄的正式指南。

雖然我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價已列入藥物相關(guān)政策制定的參考因素，但尚無具體政策將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價強(qiáng)制應(yīng)用于藥品上市注冊審批過程。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可通過成本效用分析和最小成本分析等幫助制藥企業(yè)在藥品生產(chǎn)之前預(yù)估其經(jīng)濟(jì)性。選擇成本效果較好的藥品進(jìn)行生產(chǎn)，不僅能使制藥企業(yè)獲得較好的市場占有率，同時也可在一定程度上減少藥品注冊、監(jiān)管等部門的工作成本。

政府相關(guān)部門在企業(yè)申請藥品注冊時要求其提交相應(yīng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)資料，以為后續(xù)藥品定價提供科學(xué)、有力的依據(jù)。為避免由于新評價條目的納入而影響新藥上市速度，可鼓勵經(jīng)國家認(rèn)可的第三方藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價機(jī)構(gòu)提供專業(yè)的服務(wù)，既可使評價結(jié)果的統(tǒng)一、準(zhǔn)確性最大化，同時也可加快藥品注冊速度。第三方藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的規(guī)定進(jìn)行，這就要求我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南應(yīng)逐漸由學(xué)術(shù)性研究向強(qiáng)制應(yīng)用過渡，指南的內(nèi)容也需要由指導(dǎo)性規(guī)定向明確性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。我國藥品支出增長過快，有效控制藥品費(fèi)用進(jìn)而減少衛(wèi)生總費(fèi)用尤為重要?！秶一踞t(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》的更新、修訂過程中應(yīng)充分利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果的證據(jù)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況不斷完善我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南，同時應(yīng)鼓勵商業(yè)保險的發(fā)展。無論是國家醫(yī)療保險還是商業(yè)保險，其報銷標(biāo)準(zhǔn)與流程均應(yīng)有據(jù)可依且透明公開；可建立類似澳大利亞ARTG數(shù)據(jù)庫的網(wǎng)站，以供制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及患者等查詢藥品的評價信息，做到?jīng)Q策、選擇有據(jù)可依，從而引導(dǎo)患者正確合理地選擇治療藥物。