王子涵1，黃 力，姜 紅，呂書影1，李 茜1，孫梓宜1，顧 煥，李春巖

急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)是指心力衰竭癥狀和體征迅速發(fā)生或惡化，需要及時(shí)干預(yù)或住院治療的臨床綜合征。ADHF病人預(yù)后差，院內(nèi)死亡率為4%～9%[1]，而出院后1個(gè)月的死亡率、再住院率高達(dá)10%和24%[1]。靜脈使用袢利尿劑能減輕ADHF病人體內(nèi)液體潴留，降低左室充盈壓，迅速緩解心力衰竭癥狀[2]。但同時(shí)袢利尿劑也帶來(lái)了低血壓、腎功能惡化和電解質(zhì)紊亂等副作用，且腎功能受損一直被認(rèn)為是ADHF病人發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。目前，對(duì)于袢利尿劑最佳給藥方式、劑量及輸注時(shí)間等缺乏高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)支持，本研究回顧性調(diào)查了190例ADHF病人住院期間靜脈袢利尿劑使用情況，探討靜脈袢利尿劑不同使用方式與腎功能下降的關(guān)系，以期為臨床實(shí)踐中靜脈袢利尿劑的使用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年 8 月—2019 年8月中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科因急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重的住院病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]ADHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均接受袢利尿劑托拉塞米靜脈輸注治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能嚴(yán)重受損：血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高于正常值3倍，腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≤15 mL/(min·m2)或進(jìn)行腎臟替代治療；②嚴(yán)重血液病和惡性腫瘤；③妊娠或哺乳期婦女；④心肌梗死急性期(14 d內(nèi))；⑤血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，收縮壓<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑥同時(shí)使用螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪、托伐普坦等其他利尿劑。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 利用中日友好醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集所有入選病人人口學(xué)資料(年齡、性別、入院體重)、心力衰竭病程、既往病史(糖尿病、高血壓、心房顫動(dòng)、冠心病等)、用藥情況、腎功能(肌酐、尿素氮、尿酸)、腦鈉肽(BNP)、血鈉、左室射血分?jǐn)?shù)等?；€數(shù)據(jù)采集點(diǎn)為病人入院第1天，生物樣本采集為清晨空腹靜脈血，所有檢測(cè)任務(wù)由中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科承擔(dān)。以上指標(biāo)在病人出院前再次測(cè)量。

1.2.2 分組及給藥 袢利尿劑使用方式及劑量由主治醫(yī)師評(píng)估病人病情決定，根據(jù)袢利尿劑托拉塞米的使用方式將病人分為靜脈持續(xù)輸注組與靜脈間歇給藥組，其中靜脈持續(xù)輸注組每日1次以微量輸液泵緩慢持續(xù)給藥3 h，靜脈間歇給藥組每日1次以加藥入壺方法彈丸式快速給藥。袢利尿劑最小用量20 mg/d，最大80 mg/d，在用量≤40 mg/d時(shí)判定為低劑量，并記錄兩組使用天數(shù)。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析 將使用劑量錄入為低劑量(實(shí)際用量>20 mg/d并≤40 mg/d)、高劑量(實(shí)際用量≥40 mg/d并≤80 mg/d)，性別錄入男、女，心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，將合并癥冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)、糖尿病分別定義為有、無(wú)，根據(jù)強(qiáng)心藥地高辛的使用情況分為有、無(wú)強(qiáng)心藥，以上數(shù)據(jù)視為二分類變量。將數(shù)據(jù)中腎功能血清肌酐、腦鈉肽、年齡、體重、心力衰竭病程、利尿劑使用時(shí)間作為連續(xù)變量處理。為了構(gòu)建回歸模型，如果原始數(shù)據(jù)缺失，病人會(huì)被排除在某些分析之外，并以病人用藥前后血清肌酐變化水平來(lái)預(yù)測(cè)腎功能改變的情況。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)偏倚與樣本量計(jì)算 本研究為回顧性研究，選取住院部病人，存在一定程度上的選擇偏倚，且住院期間難免因各種原因沒(méi)有完成相關(guān)的檢驗(yàn)檢查，部分信息缺失，造成了一定的失訪偏倚。基于以下假設(shè)初步計(jì)算樣本量：①結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)變量血清肌酐，以既往研究[4]估計(jì)效應(yīng)均值，利尿劑靜脈持續(xù)輸注118.46 μmol/L，利尿劑靜脈間歇給藥157.35 μmol/L，離散程度標(biāo)準(zhǔn)差利尿劑靜脈持續(xù)輸注組6.52 μmol/L，靜脈間歇給藥組53.04 μmol/L；②檢驗(yàn)水準(zhǔn)，α=0.05，把握度1-β=0.90。由統(tǒng)計(jì)軟件PASS最終計(jì)算的樣本量為88例受試者(靜脈間歇給藥組與靜脈持續(xù)輸注組比例為1∶3)，預(yù)計(jì)部分受試者可能在院期間數(shù)據(jù)不全。最終納入190例病人，心力衰竭利尿劑靜脈持續(xù)輸注病人48例，并配對(duì)心力衰竭利尿劑靜脈間歇給藥病人142例。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 預(yù)測(cè)病人使用利尿劑后腎功能與住院過(guò)程中利尿劑使用方式有關(guān)，同時(shí)和利尿劑使用劑量、使用持續(xù)時(shí)間、性別、年齡、體重、入院時(shí)心功能、心力衰竭病程、是否患合并癥、是否使用強(qiáng)心藥可能存在關(guān)聯(lián)。為了確定利尿劑使用方式是否為病人血清肌酐變化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，建立不同的回歸模型。

本研究使用SPSS 21.0軟件分析。在最初進(jìn)行了描述性統(tǒng)計(jì)(頻率和均值)，并檢查連續(xù)變量是否為正態(tài)分布。由于這些變量都不是正態(tài)分布，所以使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)血清肌酐水平與二分類變量之間的關(guān)聯(lián)，并使用單因素線性回歸分析確定血清肌酐水平與每個(gè)連續(xù)變量之間的關(guān)系?？紤]到結(jié)局事件的發(fā)生受到多個(gè)因素共同作用，而僅使用單因素分析時(shí)，各變量之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)，變量真實(shí)效應(yīng)會(huì)被其他混雜因素作用所掩蓋，導(dǎo)致出現(xiàn)錯(cuò)誤的陰性結(jié)果，繼續(xù)將所有變量納入多變量線性回歸分析。在多因素線性回歸分析中校正性別、利尿劑劑量、合并癥存在、基線肌酐水平等混雜變量后，最終確定利尿劑使用方式是否為血清肌酐水平變化的獨(dú)立相關(guān)因素，并觀察R2記錄模型擬合度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料 本研究共收集到190例病人臨床資料，男105例(55.3%)，年齡(72.27±12.65)歲；合并心房顫動(dòng)74例(38.9%)，高血壓138例(72.6%)，冠心病89例(46.8%)、糖尿病107例(56.3%)；心力衰竭病程(32±59)個(gè)月(中位數(shù)8個(gè)月)。

2.2 兩組基線資料比較 兩組血清肌酐、腦鈉肽、尿素氮、尿酸、左室射血分?jǐn)?shù)、心力衰竭病程等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，住院天數(shù)為(12.76±4.62)d(中位數(shù)13.00 d)。190例病人中，接受利尿劑靜脈持續(xù)輸注病人48例(25.3%)為靜脈持續(xù)輸注組，入院時(shí)血清肌酐為(134.27±66.50)μmol/L(中位數(shù)114.70 μmol/L)；靜脈間歇給藥142例(74.7%)為靜脈間歇給藥組，入院時(shí)血清肌酐(122.08±58.81)μmol/L(中位數(shù)103.90 μmol/L)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.3 利尿劑治療過(guò)程中血清肌酐水平變化的單因素分析 利尿劑治療后190例病人血清肌酐水平(132.96±62.33)μmol/L(中位數(shù)114.25 μmol/L)，較入院時(shí)(125.09±61.79)μmol/L(中位數(shù)104.70 μmol/L)升高，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。對(duì)利尿劑治療前后的血清肌酐水平變化值進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，治療中血清肌酐升高與利尿劑使用方式有關(guān)，靜脈持續(xù)輸注組肌酐變化值中位數(shù)為21.70(5.70，36.60)μmol/L，靜脈間歇給藥組肌酐變化值中位數(shù)為3.70(-11.40，19.50)μmol/L，相比于靜脈間歇給藥組，靜脈持續(xù)輸注組病人經(jīng)利尿劑持續(xù)輸注治療后，血清肌酐水平升高更多(P<0.001)。詳見(jiàn)表2、表3。

表2 分類變量與治療中血清肌酐變化值關(guān)系的秩和檢驗(yàn)

表3 連續(xù)變量與治療中血清肌酐變化值關(guān)系的單因素線性回歸分析

2.4 利尿劑治療過(guò)程中血清肌酐變化值的多因素分析 為了進(jìn)一步顯示各因素對(duì)結(jié)局的真實(shí)效應(yīng)，對(duì)所有變量進(jìn)行了多因素線性回歸分析，最終構(gòu)建的回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=20.58，P<0.001)，因變量“血清肌酐變化值”變異的54.0%可由基線血清肌酐水平及利尿劑使用方式來(lái)解釋(R2=0.540)，相關(guān)變量的偏回歸系數(shù)及95%CI(見(jiàn)表4)。在校正了年齡、性別、基礎(chǔ)體重、合并癥、利尿劑使用劑量、基線肌酐水平等混雜因素后，結(jié)果顯示，利尿劑使用方式與病人治療過(guò)程中血清肌酐變化水平獨(dú)立相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[β=66.80，95%CI(36.13，97.48)，P<0.001]，表明相比于間歇給藥，靜脈持續(xù)輸注的利尿劑使用方式是血清肌酐上升的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清肌酐變化值還與其基線血清肌酐水平相關(guān)[β=0.46，95%CI(0.28，0.63)，P<0.001]，表示基礎(chǔ)腎功能較差的病人有更高的腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)。

表4 多變量與治療中血清肌酐變化值關(guān)系的多元線性回歸分析

3 討 論

袢利尿劑是ADHF治療的基礎(chǔ)，特別是在肺淤血和容量負(fù)荷過(guò)重的病人中，能降低左室充盈壓，減輕肺水腫和外周體液潴留，明顯改善心力衰竭癥狀。但是同時(shí)也帶來(lái)神經(jīng)內(nèi)分泌激活、腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂及不良預(yù)后等。雖然袢利尿劑是心力衰竭治療中最常用的藥物，但是不同靜脈給藥方式對(duì)減輕充血、腎功能及預(yù)后方面的影響尚不清楚。

針對(duì)利尿劑使用策略的第一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)DOSE研究[5]納入了308例急性心力衰竭病人，隨機(jī)分為靜脈利尿劑間歇給藥或持續(xù)輸注組，以及低劑量組(靜脈使用等于日?？诜┝?和高劑量組(靜脈使用是日?？诜┝康?.5倍)。結(jié)果顯示不同利尿劑使用方式與劑量對(duì)病人癥狀的緩解程度和對(duì)腎功能的影響無(wú)明顯差異，但高劑量組病人尿量有增加趨勢(shì)。另一項(xiàng)3 年內(nèi)納入了 110 例急性心力衰竭病人的研究顯示，袢利尿劑持續(xù)輸注組病人入院時(shí)一般情況更差，左室射血分?jǐn)?shù)及收縮壓更低、合并有更嚴(yán)重的腎損傷，需要更多的藥物支持和無(wú)創(chuàng)通氣治療，且住院時(shí)間更長(zhǎng)、心腎綜合征發(fā)生率高，而最終出院時(shí)與間歇給藥病人相比，兩組肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，住院期間死亡率、隨訪期間病死率或因急性心力衰竭再住院率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。研究推薦對(duì)于急性心力衰竭重癥病人，應(yīng)優(yōu)先選擇持續(xù)輸注利尿劑靜脈使用方式，更有利于改善病人不良預(yù)后。有薈萃分析研究顯示，袢利尿劑靜脈持續(xù)輸注與間歇給藥相比，對(duì)電解質(zhì)、住院時(shí)間、全因死亡率沒(méi)有差異，但在增加每日尿量和減輕體重方面有更好的表現(xiàn)，對(duì)于病人癥狀改善顯著[7]。但也有學(xué)者提出相反的觀點(diǎn)，雖然持續(xù)輸注的方法在暫時(shí)降低腦鈉肽等方面優(yōu)于間歇給藥，但血壓、血清鈉、腎小球?yàn)V過(guò)率下降更快，對(duì)于腎功能的損傷更大、遠(yuǎn)期預(yù)后差，再入院及死亡率高[4]。

本研究結(jié)果顯示，ADHF病人靜脈使用利尿劑后血清肌酐水平較治療前升高(P=0.012)。單因素分析后發(fā)現(xiàn)，治療中血清肌酐的升高與病人利尿劑使用方式有關(guān)(P<0.001)。進(jìn)一步對(duì)于所有變量進(jìn)行多因素線性回歸分析，在校正了年齡、性別、基礎(chǔ)體重、合并癥、利尿劑使用劑量、基線肌酐水平等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)利尿劑使用方式與病人治療過(guò)程中血清肌酐變化水平獨(dú)立相關(guān)(P<0.001)。相較于靜脈間歇給藥，靜脈持續(xù)輸注的利尿劑使用方式是血清肌酐上升的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)研究顯示，心力衰竭病人治療期間腎功能惡化與死亡率增加有關(guān)[8-10]。袢利尿劑作用于腎臟髓襻升支，通過(guò)干擾Na+-K+-Cl2-轉(zhuǎn)運(yùn)體系，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，而在最初的快速利尿同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)血容量不足，導(dǎo)致腎灌注不足，從而增加發(fā)生急性腎衰竭(AKI)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，袢利尿劑可以通過(guò)直接減少腎臟血流內(nèi)再分配，導(dǎo)致腎小球有效濾過(guò)率減低。理論上，與間歇給藥方式相比，持續(xù)輸注能提供更穩(wěn)定的藥物濃度，并與持續(xù)的神經(jīng)內(nèi)分泌軸通路激活有關(guān)[11]，從而保證了持久的利尿效果，并避免因藥物水平波動(dòng)導(dǎo)致的利尿劑抵抗增加，但另一方面，這可能造成腎髓質(zhì)細(xì)胞較長(zhǎng)時(shí)間的缺氧，最終導(dǎo)致腎臟濾過(guò)功能減退和血清肌酐升高。這可能解釋在這項(xiàng)真實(shí)世界的研究隊(duì)列中，在調(diào)整了多個(gè)混雜因素后，觀察到相比間歇給藥的方式，靜脈持續(xù)輸注袢利尿劑與短期腎功能下降有關(guān)。

本研究為ADHF病人靜脈利尿劑不同使用方式對(duì)腎功能影響的隊(duì)列研究，樣本量充足，但同時(shí)也具有回顧性研究的局限性。由于病人不統(tǒng)一的基線腎功能情況，個(gè)體可能對(duì)利尿劑的反應(yīng)不同，導(dǎo)致最終結(jié)果出現(xiàn)偏倚。本研究觀察到不同靜脈袢利尿劑使用方式對(duì)腎功能的短期影響，是否帶來(lái)腎功能長(zhǎng)期的損傷尚不清楚。期望下一步進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪并進(jìn)行生存分析，同時(shí)開(kāi)展更高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。