原發(fā)性高血壓(essential hypertension， EH)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，是心血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一[1]。血管超聲測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotidintima-media thickness，CIMT)是一種無創(chuàng)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的技術(shù)方法，與頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CA)的病理檢查有相關(guān)性，和心血管疾病的預(yù)后相關(guān)，可作為評(píng)估心血管疾病預(yù)后的中間替代指標(biāo)[2]。

ST2L/白介素-33(IL-33)系統(tǒng)和心血管疾病關(guān)系密切，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心室肥大、抗凋亡的心血管保護(hù)作用，與血管、心肌重塑和心血管事件有關(guān)[3]?？扇苄許T2(sST2)是白介素受體家族的成員之一，作為“誘騙受體”與IL-33結(jié)合，阻斷ST2L/IL-33系統(tǒng)的心血管保護(hù)作用。一些研究證實(shí)sST2作為生物標(biāo)記物對(duì)心力衰竭和急性心肌梗死預(yù)后有一定價(jià)值[4]。流行病學(xué)資料證實(shí)血清sST2濃度升高是EH的危險(xiǎn)因素[5]，與頸動(dòng)脈狹窄病人發(fā)生腦缺血事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。

研究證實(shí)sST2和心血管疾病缺血事件相關(guān)。有研究提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的sST2表達(dá)增加和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，但血清sST2濃度是否能預(yù)測(cè)早期頸動(dòng)脈粥樣硬化尚不清楚[7]。因此，本研究擬通過測(cè)定老年EH病人中的血漿sST2 濃度和CIMT，探討sST2與早期動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象 選擇2017年6月—2018年6月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科門診就診或住院的88例初診老年EH病人為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，24 h平均動(dòng)脈壓≥130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其中男52例，女36例，年齡60～80 (70.7±8.5)歲，根據(jù)頸動(dòng)脈超聲測(cè)量的CIMT分為EH組(46例，CIMT<0.9 mm)與EH+CA組(42例，CIMT≥0.9 mm)。入選標(biāo)準(zhǔn)：24 h平均動(dòng)脈壓≥130/80 mmHg；初次診斷未行藥物治療；年齡60～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：可疑繼發(fā)性高血壓?。蝗毖孕呐K?。蝗毖阅X卒中和外周動(dòng)脈疾??；合并結(jié)締組織或風(fēng)濕性疾病；合并嚴(yán)重肝、腎功能損害者；合并糖尿??；合并感染性疾病。另選取同期健康體檢無EH者40名為NC組。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集與觀察指標(biāo) 臨床資料采集包括年齡、性別、吸煙史，測(cè)量體重、身高，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，空腹抽血檢測(cè)空腹血糖、肌酐、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.3 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用英國(guó)牛津無創(chuàng)攜帶式24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，監(jiān)測(cè)時(shí)間為08：00～09：00至次日相同時(shí)間段，設(shè)置自動(dòng)檢測(cè)時(shí)間間隔：白天(08：00～19：59)為15 min，夜晚(20：00至次日08：00)為30 min。記錄時(shí)間超過22 h，成功率超過80%被認(rèn)定為有效監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)部位統(tǒng)一采用左上臂肘窩以上2 cm固定袖帶，避免隨意移動(dòng)袖帶位置，上肢處于放松體位，松緊程度容納 2橫指。在檢測(cè)中不應(yīng)做劇烈活動(dòng)，日常生活不受限制。提取檢測(cè)指標(biāo)為24 h收縮壓(24 h SBP)和24 h舒張壓(24 h SBP)。

1.4 心臟超聲檢查 采用荷蘭飛利浦ie33型超聲心動(dòng)儀，由取得資質(zhì)的超聲醫(yī)師進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，探頭頻率為7.5～10.0 MHz，采用平臥位，頭偏向檢測(cè)對(duì)側(cè)，顯示頸動(dòng)脈血管管腔，局部放大血管管腔，測(cè)量舒張末期距離頸動(dòng)脈分叉以上10 mm處CIMT，連續(xù)測(cè)量3次，取其平均值。

1.5 血漿sST2濃度測(cè)定 晨起抽取空腹靜脈血2 mL，以4 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血漿標(biāo)本置于-80 ℃冰箱統(tǒng)一保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 試劑盒(美國(guó)C&D公司)。檢測(cè)血漿sST2濃度，由專業(yè)人員嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行試劑配制和步驟操作。

2 結(jié) 果

2.1 各組基線資料比較 3組觀察對(duì)象年齡、性別、吸煙史、HDL-C、肌酐、空腹血糖、HbA1c、24 h DBP、CRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，3組BMI、TC、TG、LDL-C、24 h SBP、CIMT和sST2比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且NC組、EH組和CIMT組依次升高(P<0.05)。詳見表1。

表1 各組基線資料比較

2.2 EH病人血漿sST2濃度與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示：EH病人血漿sST2濃度與空腹血糖(r=0.32，P<0.001)、BMI (r=0.28，P<0.001)、TC (r=0.42，P<0.001)及LDL-C (r=0.39，P<0.001)呈正相關(guān)，與HDL-C (r=-0.33，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)。EH病人血漿sST2濃度與CIMT呈正相關(guān)(r=0.657，P<0.05)。詳見圖1。

圖1 EH病人血漿sST2濃度與CIMT的Pearson相關(guān)分析

2.3 sST2對(duì)EH病人預(yù)測(cè)CA的ROC分析 血漿sST2濃度對(duì)鑒別EH病人發(fā)生CA的ROC下最大面積為0.737，95%置信區(qū)間(0.633，0.825)，最佳界值為26.2 ng/mL，靈敏性0.750，特異性0.625，P<0.05。 詳見圖2。

2.4 EH病人發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 將EH病人中單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量BMI、24 h SBP、TC、LDL-C、sST2(二分類變量，≥26.2 ng/mL賦值為1，<26.2 ng/mL為0)納入Logistic回歸模型，以CIMT為因變量(CIMT≥0.9 mm為1，CIMT<0.9 mm為0)，結(jié)果顯示sST2≥26.2 ng/mL是EH病人發(fā)生CA的預(yù)測(cè)因素(P<0.05)。詳見表2。

圖2 血漿sST2濃度預(yù)測(cè)EH病人CA的ROC結(jié)果

表2 EH病人發(fā)生CA的相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究通過測(cè)定老年EH病人血漿sST2 濃度和CIMT，結(jié)果顯示老年EH病人血漿sST2 濃度高于健康人，發(fā)生CA的老年EH病人血漿sST2濃度高于單純老年EH病人，血漿sST2濃度與CIMT存在正相關(guān)，對(duì)老年EH病人發(fā)生CA有輔助診斷價(jià)值，是發(fā)生CA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

本研究結(jié)果顯示：老年EH病人中血漿sST2濃度高于健康人。既往基于社區(qū)居民的研究顯示血漿sST2濃度與收縮壓存在正相關(guān)，是預(yù)測(cè)3年高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，進(jìn)一步分析顯示最高四分位數(shù)的人群比最低四分位數(shù)人群3年后患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.8倍，收縮壓增加了2.6 mmHg[8]。Ates等[9]研究顯示，初診EH病人sST2濃度高于健康人。本課題組在既往研究中發(fā)現(xiàn)sST2對(duì)于高血壓具有輔助診斷和預(yù)后價(jià)值，血漿sST2濃度有助于發(fā)現(xiàn)EH病人中的左室肥厚和舒張功能不全，其機(jī)制為血壓增高可促進(jìn)血管和心臟應(yīng)力增加，sST2可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，受血管和心臟應(yīng)力的調(diào)節(jié)，可反映心臟形態(tài)和質(zhì)量的改變[10]。關(guān)于 sST2 和高血壓之間是否存在因果關(guān)系目前尚不明確。sST2與反映血管僵硬程度的脈搏波速度增加[11]和有創(chuàng)檢測(cè)的主動(dòng)脈脈壓增高呈正相關(guān)[12]。因此，sST2可能作為一種血管硬化的指標(biāo)評(píng)估大血管高血壓靶器官損害程度。

本研究還顯示：在老年EH病人中，合并CA的老年EH病人sST2濃度高于單純老年EH病人，血漿sST2濃度和CIMT增加呈正相關(guān)，這也與既往研究結(jié)果[9]一致。目前，指南推薦在EH病人中常規(guī)行CIMT檢測(cè)，評(píng)估全身動(dòng)脈粥樣硬化程度，可預(yù)測(cè)心血管事件[13]。早期研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部sST2的表達(dá)增加[7]。近年來，更多證據(jù)顯示IL-33 和sST2 主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，而心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞僅產(chǎn)生少量的sST2[14]，因此，推測(cè)EH病人心臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞受心臟和血管內(nèi)壓力的增加導(dǎo)致sST2的表達(dá)增加。sST2作為一種“誘騙”受體，可競(jìng)爭(zhēng)地與IL-33 結(jié)合，抑制IL-33/ST2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過多種機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化是Th1細(xì)胞為主導(dǎo)的慢性炎癥過程，IL-33 具有促進(jìn)Th1 向Th2轉(zhuǎn)變，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成[15]；IL-33 抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，而泡沫細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化形成[16]；IL-33可以減緩ApoE(-/-)小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，而給予sST2處理，則動(dòng)脈粥樣硬化斑塊明顯增大[17]。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的sST2增加粥樣硬化斑塊形成，而斑塊局部sST2的表達(dá)增加，兩者相互促進(jìn)導(dǎo)致惡性循環(huán)，促使動(dòng)脈粥樣硬化不斷進(jìn)展。

高血壓危害主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化所致的心血管疾病，隨著多種強(qiáng)效調(diào)脂藥物的開發(fā)應(yīng)用。穩(wěn)定以及逆轉(zhuǎn)斑塊已成為可能。因此，及早發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率尤為重要。動(dòng)脈粥樣硬化最常累及部位為主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈血管。由于頸動(dòng)脈位置表淺、固定、易于通過超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈評(píng)估全身動(dòng)脈粥樣硬化程度。頸動(dòng)脈血管超聲表現(xiàn)主要為CIMT增加和粥樣斑塊的形成，而CIMT早于斑塊的形成[2]，和病理學(xué)評(píng)估相關(guān)性好，是評(píng)估心血管疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)，得到各國(guó)指南推薦[1]。為排除降壓藥物的影響，本研究選擇觀察對(duì)象為初診老年高血壓病人，主要以收縮壓增高為主，采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除了白大衣性高血壓的影響。本研究顯示血漿sST2濃度是老年EH病人發(fā)生CA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此，在老年EH病人中檢測(cè)血漿sST2濃度有助于評(píng)估EH病人的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化程度，在降壓達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上及早采取調(diào)脂藥物最大可能降低心腦血管事件。

老年EH病人的血漿sST2濃度增高，和CIMT存在相關(guān)性，是CA形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在老年EH病人檢測(cè)血漿sST2濃度有助于篩查亞臨床的CA形成，及早治療以利于降低心血管事件。

本研究存在以下不足：本研究為橫斷面研究，不能證明sST2與CIMT之間的因果關(guān)系，缺乏sST2對(duì)老年EH病人預(yù)后終點(diǎn)的評(píng)估；本研究例數(shù)較少，因此，老年EH病人sST2與CIMT的關(guān)系仍需前瞻性、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。