冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)是指在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈存在明顯病變(冠狀動(dòng)脈主支血管狹窄≤40%)，同時(shí)排除冠狀動(dòng)脈痙攣和結(jié)締組織病、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病等病因后，冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。冠狀動(dòng)脈慢血流會(huì)引起病人缺血性胸痛反復(fù)發(fā)作，影響病人生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可引起急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)作。隨著冠狀動(dòng)脈造影的普及，越來越多的冠狀動(dòng)脈慢血流病人被診斷，對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的研究也逐漸加深，但是對(duì)于冠狀動(dòng)脈慢血流的藥物治療，仍需進(jìn)一步完善。本研究旨在探討寬胸氣霧劑對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的即時(shí)作用效果，以期為冠狀動(dòng)脈慢血流尋求新的藥物治療途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：2020-884-93-01)，收集2020年1月1日—2020年12月31日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管內(nèi)科經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影明確診斷的冠狀動(dòng)脈慢血流病人34例(慢血流組)，另外收集34例冠狀動(dòng)脈造影正常者為對(duì)照組。

1.2 冠狀動(dòng)脈造影與冠狀動(dòng)脈慢血流診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 冠狀動(dòng)脈造影與冠狀動(dòng)脈血流評(píng)估 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)選擇經(jīng)橈動(dòng)脈入徑，采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行多體位造影，固定由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)操作，采用飛利浦UNIQ Clarity FD20機(jī)器，影像采集速率15幀/s，造影劑采用碘克沙醇(廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20103675)，注射造影劑每次6～8 mL，應(yīng)用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流幀數(shù)計(jì)數(shù)評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流情況，于右肩位(右前斜30°，頭位30°)計(jì)前降支(left anterior descending branch，LAD)血流幀數(shù)，于肝位(右前斜30°，足位30°)計(jì)左回旋支(left circumflex branch，LCX)血流幀數(shù)，于左前斜位45°計(jì)右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)血流幀數(shù)。

1.2.2 TIMI幀數(shù)血流計(jì)數(shù)(TIMI frame count，TFC)計(jì)算 首幀：對(duì)比劑占據(jù)近端冠狀動(dòng)脈直徑寬度且要求對(duì)比劑觸及冠狀動(dòng)脈兩側(cè)內(nèi)壁。末幀：對(duì)比劑到達(dá)各支冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端標(biāo)記處。冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端標(biāo)記分別為：LAD 為遠(yuǎn)端分叉處(胡須、草叉或鯨尾征)，通常在心尖處，若LAD包繞心尖，則以最接近心尖的分支為末端標(biāo)記；LCX 為經(jīng)過病變部位最長分支的遠(yuǎn)端分叉處；RCA 為后側(cè)支動(dòng)脈的第1個(gè)分支。由LAD較LCX和RCA 長，將其TIMI幀數(shù)除以1.70，得到校正的TIMI血流幀數(shù)計(jì)數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)。影像資料由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師獨(dú)立閱片，計(jì)算幀數(shù)取LAD、LCX及 RCA 三支血管的平均 TIMI 血流幀數(shù)計(jì)數(shù)。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈慢血流診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄(<40%)；至少1支血管 TFC≥27幀，因LAD幀數(shù)較多，用校正的 TIMI幀數(shù)；排除繼發(fā)性因素(無復(fù)流、冠狀動(dòng)脈栓子、冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈自發(fā)夾層、中度以上心肌橋以及外源性縮血管藥物等因素)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人以及嚴(yán)重先天性心臟病、瓣膜病、心肌病病人；嚴(yán)重全身性疾病如重癥感染、中度以上肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、全身結(jié)締組織疾?。痪窦膊〔∪?；近4周內(nèi)有心臟外科冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)病史；既往有明確試驗(yàn)用藥物過敏者；明確妊娠或哺乳期女性。

1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與給藥方法

1.4.1 藥物即時(shí)效果的評(píng)估 采用自身對(duì)照方法，評(píng)估用藥前后同一體位下某支冠狀動(dòng)脈血管血流TIMI幀數(shù)改變情況以及病人血壓、心率變化情況，比較用藥前后冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)源性一氧化氮(nitric oxide，NO)的變化。

1.4.2 試驗(yàn)用藥 寬胸氣霧劑(浙江南洋藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20163023)。

1.4.3 給藥方法 明確冠狀動(dòng)脈慢血流診斷且無任何排除標(biāo)準(zhǔn)，病人知情同意后，經(jīng)舌下噴入2噴寬胸氣霧劑(病人張口，翹舌，向舌根部噴藥后立即閉口)，2 min后同一體位(造影導(dǎo)管保持不變)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。

1.5 觀察指標(biāo) 病人基線指標(biāo)：年齡、性別、既往慢性疾病、煙酒嗜好、中醫(yī)證型、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂)；用藥前后氧化應(yīng)激炎癥指標(biāo)與內(nèi)皮功能指標(biāo)：內(nèi)源性NO、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、尿酸(uric acid，UA)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)；用藥前后血壓：造影中有創(chuàng)血壓監(jiān)測收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DPB)、心率，用藥前后同一體位下靶血管TIMI血流幀數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基線資料比較 慢血流組34例，其中1支血管慢血流者26例(76.5%)，2支血管慢血流者5例(14.7%)，3支血管慢血流者3例(8.8%)；慢血流血管為LAD 32例(71.1%)，LCX 3例(6.7%)，RCA 10例(22.2%)。對(duì)照組34例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組氧化應(yīng)激炎癥指標(biāo)等比較 慢血流組慢血流相關(guān)的氧化應(yīng)激炎癥指標(biāo)hs-CRP、ALP、UA水平，血小板-淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet-lymphocyte count ratio，PLR)高于對(duì)照組(P<0.05)，慢血流組淋巴-單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(lymph-monocyte count ratio，LMR)低于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組Hcy、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、TNF-α比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。慢血流組內(nèi)皮功能指標(biāo)內(nèi)源性NO水平低于對(duì)照組(P<0.05)。慢血流組LAD、LCX、RCA的TIMI血流幀數(shù)均高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激炎性因子和TIMI血流幀數(shù)比較(±s)

2.3 慢血流組用藥前后靶血管血流TIMI血流幀數(shù)比較 用藥后病變血管平均TIMI血流幀數(shù)、LAD和RCA TIMI血流幀數(shù)低于用藥前(P<0.05)，LCX TIMI血流幀數(shù)用藥前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.077)。詳見表3。

表3 慢血流組用藥前后靶血管TIMI血流幀數(shù)比較(±s) 單位：幀

2.4 慢血流組用藥前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與安全性指標(biāo)比較 慢血流組用藥后34 例病人均無不適癥狀；用藥后病人NO高于用藥前(P<0.05)，而用藥前后心率、血壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 慢血流組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與安全性指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

隨著冠狀動(dòng)脈造影的普及，越來越多的冠狀動(dòng)脈慢血流被診斷，冠狀動(dòng)脈造影人群中，冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生率為1%～7%[2]，冠狀動(dòng)脈慢血流的影響除了因其導(dǎo)致的急慢性心肌缺血癥狀(反復(fù)發(fā)作心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心律失常)外，還包括其對(duì)病人整體身心狀態(tài)及生活質(zhì)量的影響，越來越多的研究已經(jīng)開始關(guān)注冠狀動(dòng)脈慢血流給病人帶來的焦慮抑郁等身心狀態(tài)以及生活質(zhì)量的影響[3-4]，因此，對(duì)明確診斷的冠狀動(dòng)脈慢血流病人，應(yīng)給予積極有效的治療策略，緩解癥狀，改善病人生活質(zhì)量。

盡管對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的認(rèn)識(shí)越來越深入，但對(duì)于冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生的病理生理機(jī)制仍在不斷的探索中。目前認(rèn)為冠狀動(dòng)脈慢血流的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制主要包括冠狀動(dòng)脈血管微循環(huán)功能障礙、血管內(nèi)皮功能紊亂、炎癥與氧化應(yīng)激、心外膜血管彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化[5-6]等。在本研究中，慢血流組病人炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)hs-CRP、ALP、UA水平高于對(duì)照組，已有文獻(xiàn)報(bào)道，hs-CRP、ALP、UA可作為冠狀動(dòng)脈慢血流的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7-9]。本研究中慢血流組Hcy水平和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而關(guān)于Hcy水平與冠狀動(dòng)脈慢血流的關(guān)系，目前已有研究報(bào)道結(jié)果尚不一致[8，10]，仍需進(jìn)一步大規(guī)模研究予以證實(shí)。

一些血常規(guī)檢查參數(shù)與冠狀動(dòng)脈慢血流的關(guān)系也逐漸受到關(guān)注，尤其是可以反映機(jī)體炎癥的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程中起重要作用的血小板。本研究結(jié)果顯示，慢血流組PLR高于對(duì)照組(P<0.05)，LMR低于對(duì)照組(P<0.05)，本研究結(jié)果與已有研究報(bào)道結(jié)果相同[11-13]，但兩組間NLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Altun等[14]報(bào)道一致，但也有研究指出NLR可能是冠狀動(dòng)脈慢血流的一個(gè)危險(xiǎn)因子[15-16]，另外，還有研究報(bào)道了血小板平均容積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(plateletcritdistribution width，PDW)、紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)等和冠狀動(dòng)脈慢血流的關(guān)系[17-20]，但是仍存在爭議[21]，需要進(jìn)一步的研究予以證實(shí)。如能通過大規(guī)模研究明確血常規(guī)檢查參數(shù)與冠狀動(dòng)脈慢血流的關(guān)系，作為一項(xiàng)臨床常規(guī)檢查指標(biāo)，將會(huì)有非常重要的意義。

目前，對(duì)于冠狀動(dòng)脈慢血流的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，故對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的治療策略仍在不斷地探索和完善中。常規(guī)西醫(yī)治療主要包括改善生活習(xí)慣(戒煙、運(yùn)動(dòng)與控制體重)、抗血小板聚集、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮(他汀類藥物等)、改善尿酸代謝、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微循環(huán)等，但針對(duì)多數(shù)病人有確切療效且能改善遠(yuǎn)期預(yù)后的藥物仍未明確[6]，而且綜合使用多種西藥所帶來的副作用如肝腎功能損傷等也需要得到充分重視。

由于冠狀動(dòng)脈慢血流是多種因素共同作用的結(jié)果，因此，其治療也應(yīng)該是整體化治療，而中醫(yī)學(xué)在這方面的優(yōu)勢、也逐漸受到大家關(guān)注，中醫(yī)學(xué)對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙治療總的原則為溫陽散寒、理氣寬胸、祛瘀化痰[22]。目前，已有研究報(bào)道麝香通心滴丸[23]、麝香保心丸[24- 25]等在治療冠狀動(dòng)脈慢血流方面的療效，但是一方面這些藥物長期的治療效果還有待更大規(guī)模臨床研究予以證實(shí)；另一方面，口服中藥方劑或中成藥起效較慢，在緩解因冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙引起的急性心肌缺血時(shí)其時(shí)效性欠佳。因此，需要探索一種方法，既能快速起效，又便于長期使用，改善病人遠(yuǎn)期癥狀和預(yù)后。

寬胸氣霧劑是由中西醫(yī)結(jié)合心血管專家陳可冀院士在宋代洪遵所撰《集驗(yàn)方》中的“哭來笑去散”經(jīng)典驗(yàn)方的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研發(fā)而來，由細(xì)辛、檀香、畢菝、高良姜、冰片組成，該方以細(xì)辛之辛開心竅為君，以檀香、蓽茇、高良姜溫陽散寒、行氣運(yùn)血脈為臣，以冰片為佐使，具有芳香溫通、開竅止痛之功，而且以現(xiàn)代制藥工藝加工成氣霧劑型，經(jīng)舌下噴入可快速吸收起效，有研究證實(shí)其時(shí)效性與硝酸甘油相當(dāng)[26]，因此，也可作為快速有效緩解心絞痛癥狀的藥物受到《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[27]的推薦。本研究中，吸入寬胸氣霧劑后2 min，即可有效改善LAD、RCA血流，LCX血流用藥前后改善不明顯，可能與研究樣本量過小(僅有3例)有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模證實(shí)療效。此外，本研究還證實(shí)，吸入寬胸氣霧劑后，短時(shí)間內(nèi)反映血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的內(nèi)源性NO水平明顯升高，提示寬胸氣霧劑可快速吸收，短時(shí)間內(nèi)改善病人冠狀動(dòng)脈血流和血管內(nèi)皮功能。最近一項(xiàng)小樣本研究也報(bào)道了寬胸氣霧劑可快速有效改善冠狀動(dòng)脈血流和心肌灌注[28]，寬胸氣霧劑用藥后短期內(nèi)病人無不適癥狀，術(shù)中用藥前后監(jiān)測血壓、心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明寬胸氣霧劑能快速有效改善冠狀動(dòng)脈慢血流病人冠狀動(dòng)脈血流和血管內(nèi)皮功能，且短期使用安全可靠。

寬胸氣霧劑能否作為一種有效藥物廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈慢血流的治療中，其長期使用的有效性和安全性還需要進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性研究予以證實(shí)。