連妍潔俞 瀛劉紅旭

胸痹是臨床常見的一種疾病，主要表現(xiàn)為胸部悶痛，嚴重者可以出現(xiàn)心痛徹背，背痛徹心。胸痹早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載，至漢代張仲景在《金匱要略》中明確提出本病的病機為“陽微陰弦”，予以溫通散寒的治法。至明清時期，以王清任為代表的醫(yī)家則多從活血化瘀入手治療胸痹。根據(jù)本病的臨床特點，相當于現(xiàn)代醫(yī)學中的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。中醫(yī)藥在防治心血管疾病中發(fā)揮了重要作用[1]，在冠心病領域更是充分展現(xiàn)了中醫(yī)藥治療的特色與優(yōu)勢。近年來，隨著中成藥制藥技術的發(fā)展，中成藥憑借方便、安全、高效的優(yōu)勢在醫(yī)藥領域所占的比例越來越大，據(jù)研究顯示在心腦血管疾病中的使用比例已經(jīng)達到了36%[2]。本研究主要根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》中治療胸痹的中成藥，基于數(shù)據(jù)挖掘軟件進行組方用藥研究，為胸痹的臨床用藥提供一定的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2015 年版《中華人民共和國藥典》[3]一部中治療胸痹的中成藥 (包括成方制劑和單味制劑)。

1.2 納入標準 藥物功能與主治中具有“胸痹”“胸痛”“胸悶”“冠心病、心絞痛”明確標識的中成藥。若藥物組成相同但是劑型不同則歸為1個處方，如復方丹參丸、復方丹參片、復方丹參滴丸藥物組成相同，劑型不同，歸為1個處方。

1.3 排除標準 ①適應證中雖提及胸痛、胸悶，但以其他癥狀為主，如主要是治療肺系疾病，但是兼證中出現(xiàn)了胸悶、胸痛；②適應證中雖提及了治療胸痹，但是沒有具體藥物或者完整藥物組成的中成藥。

1.4 名稱、證候、證素規(guī)范 中藥名稱參照2015年版《中華人民共和國藥典》中的“藥材和飲片”進行規(guī)范，對同一中藥的不同藥名進行統(tǒng)一，如“生甘草”“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”，“瓜蔞皮”“全瓜蔞”統(tǒng)一為“瓜蔞”等。若處方中出現(xiàn)中藥有效成分提取物則統(tǒng)一為中藥名，如“銀杏葉提取”統(tǒng)一為“銀杏葉”，“人參莖葉總苷”統(tǒng)一為“人參”。證候名稱參照《中醫(yī)臨床診療術語國家標準·證候部分》[4]，如瘀血內(nèi)阻證和瘀血阻滯證統(tǒng)一為瘀血內(nèi)阻證。證素分類參考《證素辨證法》[5]，予以規(guī)范和統(tǒng)一。

1.5 數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)分析 由兩名研究人員將中成藥的處方、劑型、功效和主治等錄入Microsoft Excel數(shù)據(jù)庫并進行復審，以確保數(shù)據(jù)真實嚴謹。通過Microsoft Excel進行頻數(shù)統(tǒng)計，利用SPSS Modeler 14.1軟件中的Apriori算法進行關聯(lián)規(guī)則的分析，通過SPSS statistics 15.0進行聚類分析等。

2 結 果

2.1 中成藥劑型構成 符合標準的中成藥71種，有效處方71個，同處方不同劑型中成藥108種，包括10種劑型，其中常見的是膠囊劑(34次)、片劑(30次)、丸劑(14次)、口服液(13次)。詳見表1。

表1 中成藥劑型構成(n=108)

2.2 藥物頻次、性味、歸經(jīng) 對71個治療胸痹的中成藥處方進行統(tǒng)計，其中涉及藥物共127味，藥物出現(xiàn)頻次為466次。使用頻次>5次的藥物22種，分別為丹參(35次)、三七(22次)、川芎(21次)、人參(17次)等，共出現(xiàn)265次，占總用藥次數(shù)的56.90%，將這22味藥物稱之為高頻藥物。詳見表2。根據(jù)普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》[6]對22種高頻藥物進行功效分類，發(fā)現(xiàn)補虛藥(8種)、活血化瘀藥(4種)、開竅藥(2種)較多。進行性味、歸經(jīng)統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)藥性主要是溫性(8次)，藥味主要是甘(13次)，其次是辛(9次)、苦(6次)。主要歸心經(jīng)(15次)、肝經(jīng)(11次)。詳見圖1～圖4。

表2 中成藥中高頻藥物(n=466)

圖1 高頻藥物功效分布

圖2 高頻藥物藥性分布

圖3 高頻藥物藥味分布

圖4 高頻藥物歸經(jīng)分布

2.3 證型、證素 根據(jù)中成藥的功效和主治，結合《中醫(yī)臨床診療術語國家標準·證候部分》進行證型統(tǒng)計，共涉及13個證型，根據(jù)出現(xiàn)頻次氣虛血瘀證(14次)最為常見，其次是氣滯血瘀證(13次)和心陰兩虛證(11次)。詳見表3。結合《證素辨證法》進行證素頻數(shù)統(tǒng)計，涉及病性證素8種，其中血瘀(46次)出現(xiàn)頻數(shù)最高，其次為氣虛(32次)。詳見表4。

表3 中成藥對應證型統(tǒng)計(n=71)

表4 中成藥涉及病性證素統(tǒng)計(n=71)

2.4 關聯(lián)規(guī)則 使用SPSS Modeler 14.1軟件對72個中成藥處方進行關聯(lián)規(guī)則分析，使用復雜網(wǎng)絡圖進行藥物關聯(lián)展示。應用Apriori算法進行關聯(lián)規(guī)則分析，支持度是指前后兩個項集在整個事務集中同時出現(xiàn)的概率，置信度是指在前項集發(fā)生的情況下，后項集出現(xiàn)的概率，提升度是指在含有前項的條件下后項出現(xiàn)的概率與不包含前項的條件下后項發(fā)生的概率之比。根據(jù)支持度大小排序，得出頻次>5次的18個核心藥物組合。詳見表5。設置支持度>10%，置信度>80%，最大前項數(shù)為5的條件，獲得14條中藥組合關聯(lián)規(guī)則。詳見表6。網(wǎng)絡圖見圖5。

表5 中成藥高頻藥物組合(頻次>5次)

表6 中成藥藥物之間的關聯(lián)規(guī)則

圖5 中成藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

2.5 聚類分析 利用SPSS Statistics 15.0將22味高頻藥物進行聚類分析，結合中醫(yī)基礎知識和臨床經(jīng)驗認為聚為3類合適。分別為：①山楂、郁金、丹參、赤芍、川芎、紅花、葛根、甘草、何首烏；②黨參、黃芪、地黃、當歸、人參、五味子、麥冬；③木香、三七、冰片、麝香、蟾酥、牛黃。詳見圖6。

圖6 中成藥高頻藥物聚類分析

3 討 論

關于胸痹的病因病機認識較多樣[7]，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關于“心痹者，脈不通”的論述，認為心脈痹阻是本病主要病機，而張仲景在《金匱要略》中則提出了“陽微陰弦”的論述，在《圣濟總錄》中則認為本病為臟腑虛弱，外邪所客，正氣不足，邪氣甚盛。在現(xiàn)代研究中多認為本病為本虛標實、虛實夾雜之證。在治療上遵循“本虛當補，實則宜瀉”的原則，予補益氣血、活血化瘀、宣痹通陽的治療方法。

本研究通過對治療胸痹的中成藥使用情況頻數(shù)進行統(tǒng)計，提示使用較多的是丹參、三七、川芎等。丹參具有活血化瘀、通經(jīng)止痛的功效，有“一味丹參功同四物”的說法，在心血管疾病中廣泛應用。丹參主要成分包括脂溶性丹參酮類和水溶性酚酸類，兩者均可以通過多種路徑-靶點發(fā)揮抗冠狀動脈硬化、抑制心肌肥厚、抗心肌缺血、保護心肌等作用，酚酸類的藥理作用偏于抗氧化，而丹參酮類偏于抗炎、抗菌[8-10]。三七具有化瘀止血、消腫散結的功效，具有止血不留瘀的特點。三七總皂苷是三七的有效成分，可以通過多種途徑發(fā)揮抗凝血，抗血小板聚集，抑制血栓形成的作用[11-12]。川芎具有行氣活血、祛風止痛的功效，為“血中之氣藥”，一味川芎就可以起到氣血雙調(diào)的作用。

本研究對治療胸痹的高頻藥物進行藥物歸類，結果顯示主要歸屬于補虛藥、活血化瘀藥和開竅藥。補虛藥可以補虛扶弱，補養(yǎng)人體的氣血陰陽。臨床研究表明補虛藥可以增強人體的免疫功能，同時可以發(fā)揮強心、升壓、抗休克、抗心肌缺血等功能[13]。活血化瘀主要是針對“血瘀證”的中醫(yī)治法，陳可冀院士的研究團隊提出冠心病的中醫(yī)病機主要是“心血瘀阻，血脈不通”，提出采用活血化瘀療法治療心血管疾病的臨床思路。開竅藥辛香走竄，其辛香之氣，開通閉阻心竅，醒神回蘇?！靶牟厣?，主神明”，心竅開通則神明有主?，F(xiàn)代藥理學研究表明開竅藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面發(fā)揮了重要作用[14]。

證型統(tǒng)計中出現(xiàn)最多的是氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證，證素中血瘀、氣虛出現(xiàn)頻數(shù)最多，與胸痹本虛標實、虛實夾雜的病機相符。顏德馨[15]針對心腦血管疾病多從氣血論治，認為胸痹病的病機不僅僅是“不通則痛”，也包括“不榮則痛”，提出“溫運陽氣”“維護心氣”“益氣解凝”等治法，兼顧氣血兩方面。針對不同證型，則需要謹守病機，隨證施治。

根據(jù)關聯(lián)規(guī)則，可以發(fā)現(xiàn)按照支持度大小，中成藥治療胸痹中出現(xiàn)頻次較高的藥對是丹參-川芎、丹參-三七。在一項關于2004年—2014年治療冠心病中成藥的配伍調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，丹參-川芎位居常用藥對的第一位[16]。丹參和川芎均屬于活血化瘀藥，丹參偏于清熱涼血化瘀，川芎偏于行氣活血化瘀，兩者合用可以增強活血化瘀的功效，寒溫并施，氣血同調(diào)。丹參和三七的有效成分均可入血，丹參的作用靶點側重于血管，其擴張冠狀動脈效應強于三七；三七的作用靶點側重于心肌，對于缺氧心肌的保護作用強于丹參，但兩者均可以改善病人冠心病癥狀[17]。相關研究發(fā)現(xiàn)丹參和三七合煎可以在一定程度上提高丹參有效成分的提取率，且兩者配伍還可以增加有效成分的穩(wěn)定性[18]。根據(jù)關聯(lián)規(guī)則中的置信度分析發(fā)現(xiàn)，紅花、赤芍→川芎，紅花、丹參→川芎的置信度達到了100%，提示在中成藥治療胸痹的核心藥物為丹參、紅花、赤芍、川芎。四藥均入血分，具有活血化瘀的功效，陳可冀院士團隊認為“血瘀”貫穿在胸痹的始終，無論是什么證型都會存在血瘀，故在治療中多用赤芍、紅花、丹參等活血化瘀藥[19]。

根據(jù)聚類分析結果并且結合臨床經(jīng)驗將中成藥中的高頻藥物聚為3類。①活血化瘀藥物。血瘀是胸痹最常見的病因病機[20]，無論是氣虛血瘀還是氣滯血瘀或者是單純的心血瘀阻，在臨床上都很常見。②補虛藥。以補益人體氣血陰陽為主，針對胸痹存在虛證或虛實夾雜證，需兼顧扶正祛邪。且老年人胸痹多發(fā)，病程長，容易耗損人體氣血津液，尤其是在疾病后期需要補益氣虛津液。國醫(yī)大師鄧鐵濤認為冠心病為本虛標實之病，心陰心陽內(nèi)虛為本，痰瘀等為標，在臨床中“心脾”相關，治療上予益氣健脾[21]。③芳香開竅藥，芳香開竅藥多入心經(jīng)，氣味芳香走竄，能夠行氣，化血脈中的瘀滯，在心血管疾病中應用廣泛。王晶等[22]通過計算機分析得出具有心血管疾病治療作用的中藥開竅藥排第4位?，F(xiàn)代藥理研究表明開竅藥可以抗心肌缺血、心肌梗死、心律失常，抑制血小板聚集、凝血等[23]。如臨床常用的麝香保心丸含有多味開竅藥，廣泛用于治療氣滯血瘀型冠心病[24]。

分析《中華人民共和國藥典》所載治療胸痹的中成藥及藥物組成，結果顯示《中華人民共和國藥典》所載中成藥以針對胸痹氣虛、血瘀證者居多；常用藥物包括：黃芪、人參、黨參、甘草等補益藥，丹參、三七、川芎、赤芍、紅花等活血化瘀藥，以及麝香、冰片、蘇合香等芳香開竅藥；組方多為扶正祛邪、攻補兼施、氣血同調(diào)。有研究者檢索近10年冠心病(胸痹)中醫(yī)辨證相關文獻，結果顯示證型排名前3位的為氣虛血瘀、心血瘀阻、痰阻心脈[25]，該藥典所載相關中成藥，針對痰阻證者相對較少。目前，中成藥已經(jīng)是中醫(yī)治療心血管疾病的重要手段[26]，其合理使用問題將直接影響到中成藥的療效，提示臨床在根據(jù)該藥典使用中成藥治療胸痹時必須結合相關癥狀特點靈活運用、辨證施治[27]。本研究主要對《中華人民共和國藥典》中成藥用藥規(guī)律進行分析，以期為臨床醫(yī)生合理運用中成藥治療胸痹提供一定的指導思路。