心房顫動(dòng)是臨床上最為常見的心血管疾病之一，是一種持續(xù)性心律失常，主要臨床癥狀有心慌、胸悶、黑曚、眩暈、氣短、乏力等，易引起心力衰竭、肺栓塞、腦卒中、周圍血管栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，從而引起較高的致殘率、致死率，長(zhǎng)期、短期預(yù)后都較差[1]。目前，心房顫動(dòng)的治療以西醫(yī)藥物與手術(shù)治療為主，但抗心律失常西藥有較大的副作用，對(duì)器官有不同程度的損害；射頻消融術(shù)易復(fù)發(fā)、效果不穩(wěn)定，治療缺陷越來(lái)越引起人們重視。中醫(yī)藥治療心房顫動(dòng)的優(yōu)勢(shì)逐漸突出，臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在治療心房顫動(dòng)中有副作用較小、毒性低、作用持久、依從性高等優(yōu)勢(shì)，具有改善預(yù)后的作用，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛[2]。氣虛血瘀是臨床上心房顫動(dòng)的常見證型，本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)近20年益氣活血組方結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療心房顫動(dòng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，探討益氣活血組方治療心房顫動(dòng)的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究類型 RCT。

1.2 研究對(duì)象 氣虛血瘀型心房顫動(dòng)病人，人種、性別及年齡均不限。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《心房顫動(dòng)診斷管理指南》[3]。

1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組使用臨床認(rèn)可常用的常規(guī)西藥治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用有明確藥物配伍以及劑量說(shuō)明的益氣活血組方治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 由藥物引起的心房顫動(dòng)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在明顯錯(cuò)誤、缺陷、資料不詳及未按規(guī)定用藥者；專家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、病案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、針灸治療、綜述、摘要及Meta分析類研究；合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病及急慢性腦、肝、腎、肺功能障礙者；甲狀腺功能異常者；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；藥物不能耐受或過(guò)敏者。

1.5 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of SCI、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WanFang Data)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2001年1月1日—2020年6月1日，中文關(guān)鍵詞為“心房顫動(dòng)” OR “心悸” AND “益氣活血” OR “氣虛血瘀” OR“中西醫(yī)” OR“中醫(yī)藥”，英文關(guān)鍵詞為“atrial fibrillation” AND “Yiqihuoxue”O(jiān)R “qi deficiency and blood stasis” OR “Chinese and western medicine”O(jiān)R“traditional Chinese medicine”，由兩名研究者獨(dú)立檢索完成并進(jìn)行合議，若有異議，與第三方進(jìn)行討論解決。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①臨床療效，顯效：臨床癥狀消失，心房顫動(dòng)發(fā)作頻率、時(shí)間減少80%以上；有效：臨床癥狀得到改善，心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)間、頻率減少79%～40%；無(wú)效：臨床癥狀未見明顯改善，心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)間、頻率減少不到40%，甚至出現(xiàn)加重?？傆行?顯效率+有效率。②心電圖療效，顯效：陣發(fā)性心房顫動(dòng)完全不發(fā)作或偶有發(fā)作，持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)為竇性心律或變?yōu)榕及l(fā)性心房顫動(dòng)，或靜息狀態(tài)下心率<80次/min；有效：陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作減少60%以上(時(shí)間和次數(shù))，持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)為陣發(fā)性心房顫動(dòng)，或靜息狀態(tài)下心率<90次/min；無(wú)效：心電圖及臨床癥狀無(wú)變化，治療前后癥狀無(wú)變化甚至惡化。③中醫(yī)證候療效，顯效：臨床體征得到明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：臨床體征有一定改善，證候積分減少≥30%；無(wú)效：臨床體征未見明顯改善甚至出現(xiàn)惡化，證候積分減少<30%。④不良反應(yīng)發(fā)生率，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩或者過(guò)速、頭痛頭暈、食欲不振、皮膚潮紅、惡心嘔吐及口干舌燥等不適癥狀。⑤中醫(yī)證候積分，評(píng)價(jià)心悸、胸悶、氣短、頭暈、乏力等癥狀積分。⑥凝血因子活性，測(cè)定血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、部分活化凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta 分析，二分類變量用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為測(cè)量指標(biāo)，連續(xù)變量采用均方差或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)作為測(cè)量指標(biāo)，上述結(jié)果均給出95%置信區(qū)間(CI) 。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。用漏斗圖對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行表示，如果異質(zhì)性過(guò)大，則可以僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)294 篇，通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，得到68篇文獻(xiàn)，再認(rèn)真閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，剔除不符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)51篇，最終得到17篇[4-20]RCT，共計(jì)1 358例病人，對(duì)照組664例，試驗(yàn)組694例。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 所納入的17項(xiàng)研究[4-20]共計(jì)病人1 358例，其中男699例，女567例(有一篇文獻(xiàn)未提供男女?dāng)?shù)據(jù))。納入研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組性別、年齡、病程等基本情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，對(duì)所納入的17篇RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②是否采用了分配方案隱藏；③是否存在實(shí)施偏倚；④是否存在測(cè)量偏倚；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整，是否存在隨訪偏倚；⑥是否存在選擇性的報(bào)告偏倚；⑦是否對(duì)其他偏倚來(lái)源進(jìn)行描述。詳見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 有9項(xiàng)研究[5-6，9-10，15-18，20]報(bào)道了兩組的臨床總有效率，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.21，I2 = 26%，說(shuō)明異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29，95%CI(1.20，1.39)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在改善臨床總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖4。

圖4 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 有4項(xiàng)研究[4，11，13，19]對(duì)兩組的心電圖療效進(jìn)行報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.84，I2 = 0%，說(shuō)明無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI(1.02，1.28)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在改善心電圖療效方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.3 中醫(yī)證候療效 有6項(xiàng)研究[4，11-14，19]比較了兩組中醫(yī)證候療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 01，I2=84%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27，95%CI(1.02，1.58)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候療效方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖6。

圖6 兩組中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 有2項(xiàng)研究[12，16]對(duì)兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.64，I2=0%，無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.40，95%CI(0.22，0.71)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 中醫(yī)證候積分 有5項(xiàng)研究[5-6，9-10，20]比較了心房顫動(dòng)治療前后的中醫(yī)證候積分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2=94%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.80，95%CI(-2.82，-0.77)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖8。

圖8 兩組中醫(yī)證候積分比較的森林圖

2.4.6 凝血因子活性

2.4.6.1 PT 有4項(xiàng)研究[7，12-13，19]比較了兩組PT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2 = 95%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=2.99，95%CI(1.45，4.53)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在提高PT水平方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖9。

圖9 兩組PT比較的森林圖

2.4.6.2 APTT 有6項(xiàng)研究[7-8，12-13，17，19]比較了兩組治療前后的APTT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2=89%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.30，95%CI(0.67，1.94)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在提高APTT水平方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖10。

圖10 兩組APTT比較的森林圖

2.4.6.3 FIB 有5項(xiàng)研究[7，12-13，17，19]比較了兩組治療前后的FIB指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2 = 97%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.70， 95%CI(-4.21，-1.19)，P<0.05]，提示試驗(yàn)組在降低FIB水平方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖11。

圖11 兩組FIB指標(biāo)比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入研究數(shù)≥9的臨床總有效率進(jìn)行漏斗圖分析，提示對(duì)稱性分布稍差，說(shuō)明存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖12。

圖12 臨床總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 敏感性分析 對(duì)使用隨機(jī)效應(yīng)模型的研究進(jìn)行敏感性分析，去除任何一項(xiàng)研究后，與未剔除之前的結(jié)果進(jìn)行比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義未發(fā)生改變，說(shuō)明其穩(wěn)定性較好，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.7 安全性分析 納入的17篇文獻(xiàn)中，有2篇文獻(xiàn)[12，16]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，其中對(duì)照組有26例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，包括嘔吐、輕度頭痛、頭暈、牙齦出血及惡心等，發(fā)生率為26%；治療組有10例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，包括惡心、腹脹、噯氣、面色潮紅和食欲不振等，發(fā)生率為10%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示應(yīng)用益氣活血湯藥治療心房顫動(dòng)具有較高的安全性。

3 討 論

心房顫動(dòng)屬中醫(yī)學(xué)心悸、胸痹等范疇。近年來(lái)，其患病率和發(fā)病率逐年增加，且易復(fù)發(fā)，病情纏綿，未及時(shí)治療很容易導(dǎo)致心力衰竭和猝死等嚴(yán)重后果。西藥(例如β受體阻滯劑)在臨床實(shí)踐中經(jīng)常用于穩(wěn)定型心律失常治療，但僅西藥治療具有許多不良反應(yīng)[21]，一些西藥在治療心房顫動(dòng)時(shí)有誘發(fā)新的心律失常風(fēng)險(xiǎn)[21]。中醫(yī)治療和中西醫(yī)結(jié)合治療在這一領(lǐng)域有自己獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心房顫動(dòng)的病位在心，根源是因心氣不足所致。因心氣不足導(dǎo)致陰血虧虛，影響心功能，致心失所養(yǎng)，氣虛致血行不暢，血脈瘀阻，發(fā)為心房顫動(dòng)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，故氣虛血瘀是心房顫動(dòng)的最常見中醫(yī)證型，治療時(shí)應(yīng)根據(jù)虛實(shí)的多少，分別施以補(bǔ)虛、泄實(shí)或者二者兼之標(biāo)本兼顧，因此，中醫(yī)學(xué)治療氣虛血瘀型心房顫動(dòng)時(shí)主張以益氣活血為主要治療原則[22]。

本研究納入試驗(yàn)組為益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西藥的中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)照組為單純常規(guī)西藥治療的RCT，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)局指標(biāo)有臨床總療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、中醫(yī)證候積分和凝血因子活性(PT、APTT、FIB)。分析結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療相比，以益氣活血方藥配合常規(guī)西藥治療在臨床總療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、不良事件發(fā)生率、中醫(yī)證候積分和凝血因子活性方面均有明顯改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用益氣活血方藥治療效果更加穩(wěn)定可靠。

近年來(lái)，越來(lái)越多研究提示益氣活血中藥治療氣虛血瘀型心房顫動(dòng)療效明確，對(duì)其具體機(jī)制的研究也越來(lái)越深入。益氣活血中藥的現(xiàn)代藥理分析表明，補(bǔ)氣中藥主要含有膽固醇、氨基酸、植物堿等有效成分，可以改善血管內(nèi)皮功能且具有抗氧化作用[23]，例如，人參的活性成分人參皂甙Re可以改善心律失常，已被證實(shí)具有胺碘酮樣作用，并且沒有諸如肺纖維化和甲狀腺功能低下等毒性副作用[24]?；钛兴幹饕斜郊姿?、紅花糖苷、丹參酮等有效成分，具有改善血液微循環(huán)、降低血脂、拮抗腎上腺素、抑制血小板凝集的作用[25]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，益氣活血中藥可以改善大鼠心律失常，其機(jī)制可能是通過(guò)改善心肌細(xì)胞功能，擴(kuò)張血管，降低大鼠血漿兒茶酚胺水平和拮抗腎上腺素等作用實(shí)現(xiàn)的[26]?；A(chǔ)研究表明，由益氣活血中藥組成的定心膠囊能夠升高心房顫動(dòng)大鼠心肌組織中Ca2+-ATP酶及Cx40基因表達(dá)，有效改善心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，從而對(duì)心房顫動(dòng)起到預(yù)防和治療的作用[27]。這些研究表明，益氣活血中藥可能通過(guò)同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)鈣離子通道、擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用機(jī)制，對(duì)心房顫動(dòng)的臨床癥狀起到改善、緩解和治療的效果，說(shuō)明益氣活血中藥對(duì)心房顫動(dòng)的預(yù)防與治療有廣闊的應(yīng)用前景。

綜上所述，益氣活血組方聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣虛血瘀型心房顫動(dòng)的臨床療效較為穩(wěn)定可靠，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥在治療上雙向調(diào)節(jié)和整體論治的優(yōu)勢(shì)，有效改善了病人的臨床癥狀、中醫(yī)證候表現(xiàn)、心電圖療效、凝血因子指標(biāo)，提高了病人的生活質(zhì)量。鑒于本Meta分析研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，仍需開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步加以證實(shí)。