楊 繼1，張 垚1，張運嬌1，高 丹1，陳善夫，龐建中，趙英強

結(jié)局指標的確立是臨床研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一，構(gòu)建特定病種臨床研究必須測量和報告的指標集合，即核心指標集(core outcome set，COS)在簡化臨床設(shè)計、降低研究成本、控制選擇性報告偏倚等方面起到了重要作用[1]。慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或終末階段[2]，近年來，已有一定數(shù)量的中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的臨床試驗研究發(fā)表。本研究對2019年—2020年發(fā)表的中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗(RCT)進行全面檢索，收集相關(guān)結(jié)局指標，通過主成分分析方法，篩選構(gòu)建慢性心力衰竭臨床試驗核心指標集，旨在為今后慢性心力衰竭的中醫(yī)藥臨床試驗研究的設(shè)計提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型：RCT，不論是否采用盲法，語種不限。研究對象：納入受試者符合慢性心力衰竭診斷，性別、年齡、病程等無限制。慢性心力衰竭診斷參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]。干預(yù)措施：采用中醫(yī)藥相關(guān)療法納入治療組，包括中藥方劑、中成藥、中藥注射劑、針灸及中西醫(yī)結(jié)合治療等；對照組干預(yù)措施不限。結(jié)局指標：提取納入研究采用的所有結(jié)局指標。

1.2 排除標準 非慢性心力衰竭或慢性心力衰竭伴其他合并癥的文獻；干預(yù)措施為非中醫(yī)藥相關(guān)治療方法的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻；會議論文；數(shù)據(jù)資料報告不全且無法獲取的研究。

1.3 檢索策略 以中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WanFang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站(Chinese Clinical Trial Registry)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(EMbase)、循證醫(yī)學(xué)圖書館(The Cochrane Library)、美國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻數(shù)據(jù)庫(PubMed)為主要檢索來源，檢索方式以計算機檢索與人工檢索相結(jié)合方式，以“慢性心力衰竭”“慢性充血性心力衰竭”“心功能不全”“心衰”“chronic heart failure”“chronic congestive heart failure”“heart insufficiency”“heart failure”等為檢索詞，檢索時間為2019年1月1日—2020年7月31日。

1.4 文獻篩選及資料提取 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取2名研究者按照納入與排除標準獨立進行：排除不相關(guān)文獻；對可能符合納入標準的文獻，通過閱讀全文確定是否符合納入標準，并通過預(yù)先制定的資料提取表提取資料，包括：文章標題、作者、發(fā)表年限、研究設(shè)計，治療組與對照組病人的一般信息、干預(yù)方案、干預(yù)措施、觀察時間、結(jié)局指標、安全性指標等；為保證文獻篩選的一致性，對篩選結(jié)果進行交叉核對，如有分歧通過討論或咨詢第三方高年資評價員解決。

1.5 數(shù)據(jù)整理與分析 利用Excel建立數(shù)據(jù)庫，通過SPSS statistics 26.0進行描述性分析、主成分分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻13 221篇，利用Endnote去除重復(fù)發(fā)表文獻2 942篇，通過閱讀題目和摘要后排除文獻8 751篇，再次閱讀文獻全文排除研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標不符合納入標準的研究文獻1 412篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入116項RCT，均為中文文獻。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

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(續(xù)表)

(續(xù)表)

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2.2.1 樣本量 116項RCT研究中共涉及10 976例病人，治療組5 504例，對照組5 472例。樣本量區(qū)間為40～240例。

2.2.2 病程 116項研究中報道了病程的研究有72項(62.07%)，具體病程為1個月至28年，44項研究未報道病程。

2.2.3 中醫(yī)證型 116項研究中99項(85.34%)研究報道了中醫(yī)證型，涉及15種證型，共三大類，其中虛實夾雜類最多，出現(xiàn)83次(83.84%)。具體證型中，氣虛血瘀證出現(xiàn)頻次最多，為21次(25.30%)，虛證類、實證類相對較少，分別出現(xiàn)11次(11.11%)和5次(5.05%)。

2.2.4 干預(yù)措施 116項研究均報道了所使用的具體中醫(yī)藥干預(yù)措施，共涉及104種中醫(yī)藥相關(guān)干預(yù)措施，可分為四大類，分別是：中藥方劑(71種)、口服中成藥(25種)、中藥注射劑(7種注射液)、針灸及穴位敷貼(1種)。

2.2.5 療程 除2個研究未報道療程相關(guān)信息外，其余114項RCT報道了療程。療程跨度為3 d至1年，其中，療程≤4周的研究有74項(64.91%)；療程在4～8周的研究有13項(11.40%)；療程8～12周的研究有14項(12.28%)；療程12～24周的研究有12項(10.53%)；24周至1年的研究有1項(0.88%)。

2.3 結(jié)局指標

2.3.1 指標集 納入的116個研究共采用151個評價指標，以指標的功能屬性為依據(jù)，對所收集的結(jié)局指標進行歸類，可大致分成6類(共計頻次為842次)：中醫(yī)癥狀/證候、西醫(yī)療效指標、西醫(yī)體征指標、理化指標、生存質(zhì)量指標和預(yù)后相關(guān)指標。其中，理化指標使用次數(shù)最多，達491次(58.31%)；其次為西醫(yī)療效類指標，使用頻次為111次(13.18%)；再次是生存質(zhì)量指標、中醫(yī)癥狀，證候類指標、預(yù)后相關(guān)指標，使用頻次分別為85次(10.10%)、71次(8.43%)、63次(7.48%)。詳見表2。

表2 結(jié)局指標集合

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3.2 主成分分析 將151個結(jié)局指標按使用頻次由高到低排序，提取使用頻次≥2次的指標，共81個。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS statistics 26.0中，進行主成分分析。詳見表3。

通過計算KMO統(tǒng)計量和Bartlett球形檢驗，得到KMO統(tǒng)計量為0.542>0.5，χ2=153.842，P<0.001，表明適合做主成分分析[4]。最終共提取15個主成分，并得到各結(jié)局指標的特征根與方差貢獻表及初始成分載荷矩陣。詳見表4、表5及圖1。

表3 使用頻次≥2次的結(jié)局指標

表4 總方差解釋

表5 初始成分載荷矩陣表

用初始成分載荷矩陣中的數(shù)據(jù)除以主成分相對應(yīng)的特征根開平方根便得到15個主成分中每個指標所對應(yīng)的系數(shù)，形成了對應(yīng)的治療前特征向量載荷矩陣，然后，用第一主成分中每個指標所對應(yīng)的系數(shù)乘以其所對應(yīng)的方差貢獻率，除以所提取的所有15個主成分方差貢獻率總和，依次計算再求和，即可得到每個指標的初始權(quán)重。提取權(quán)重>1%的指標，共提取38個結(jié)局指標(見圖1)，即構(gòu)成慢性心力衰竭臨床結(jié)局指標的核心指標集。詳見表6。

圖1 主成分分析碎石圖

表6 慢性心力衰竭核心指標集及權(quán)重

3 討 論

傳統(tǒng)以四診合參作為療效評價的方式易受臨床醫(yī)生主觀影響，難以客觀全面地反映病人治療前后的病情變化[5]。本研究運用權(quán)重分析方法，對已發(fā)表的116項中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭RCT所采用的結(jié)局指標進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，116項研究共采用151個結(jié)局指標，數(shù)量龐大，可大致分成6類，分別是中醫(yī)癥狀/證候、西醫(yī)療效指標、西醫(yī)體征指標、理化指標、生存質(zhì)量指標和預(yù)后相關(guān)指標。其中理化檢測及西醫(yī)療效類指標采用率最高，而生存質(zhì)量指標、中醫(yī)癥狀/證候類指標、預(yù)后相關(guān)指標使用相對較少，涉及社會、經(jīng)濟效益、病人滿意度等指標未采用，表明現(xiàn)有病證結(jié)合模式下，中醫(yī)參與的臨床研究所采用結(jié)局指標多注重實驗室結(jié)果的改善，缺乏一定的中醫(yī)元素，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥整體優(yōu)勢。此外，各研究所采用的結(jié)局指標缺乏統(tǒng)一標準，結(jié)果參差不齊，難以進行定性分析，一些沒有實用價值的指標在臨床中頻繁使用，可能造成科研經(jīng)費的浪費。

中藥具有多組分、多靶點和多效性的特點， 單一或少數(shù)的指標難以全面反映中醫(yī)藥的真實療效，而過多的評價指標又會使臨床研究過于煩瑣。因此，通過主成分分析方法，在減少需要分析指標的同時，盡量減少原指標包含信息的損失，以達到對所收集數(shù)據(jù)進行全面分析的目的，且能用較少的綜合指標分別綜合存在于各變量中的各類信息。從眾多繁雜的指標中提取核心信息，建立由多個重要指標集合組成的綜合療效評價體系。

主成分分析實為一種“降維”思維，在中醫(yī)藥相關(guān)研究中，如證候證素分布、名醫(yī)處方核心藥物篩選等，已取得令人滿意的效果[6-7]。通過主成分分析方法進行臨床核心結(jié)局指標遴選，目前研究較少[8-9]。本研究通過對使用頻次≥2次的結(jié)局指標進行主成分分析，共提取15個主成分，通過進一步計算權(quán)重，共篩選出38個結(jié)局指標，構(gòu)成了中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭臨床研究的核心指標集。所提取的核心指標，包括定性指標4個、定量指標34個，涵蓋了西醫(yī)療效/體征指標、中醫(yī)癥狀/證候指標、預(yù)后相關(guān)指標、理化檢查指標、生存質(zhì)量指標，起到了執(zhí)簡馭繁的效果。在核心指標中的6MWT、MLHFQ、Lee氏心衰計分法具有診斷價值高、成本低，實用性強的特點[10-11]，可以在今后開展的臨床設(shè)計中予以采用。然而，由于中醫(yī)藥干預(yù)慢性心力衰竭的隨機對照試驗數(shù)量繁多，而時間與人力有限，本研究僅僅收集了2019年1月1日—2020年7月31日已發(fā)表的中醫(yī)藥治療慢性心功能不全的臨床隨機對照試驗，時間分布和研究類型等方面具有一定的代表性，然而也僅僅是“冰山一角”，仍需今后擴大檢索范圍，進一步完善核心指標集研制流程，開展相關(guān)研究工作。