心血管疾病是導(dǎo)致死亡的主要原因，占死亡人數(shù)的近1/3[1]，高血壓及高脂血癥均是心血管疾病的主要病因及危險(xiǎn)因素，當(dāng)高血壓和高脂血癥并存時(shí)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[2-3]。流行病學(xué)研究顯示，高血壓合并高脂血癥(hypertension-hyperlipidemia，HTN-HLP)是美國醫(yī)療保險(xiǎn)受益人中最常見的慢性疾病組合，中老年病人經(jīng)常并發(fā)高血壓和高脂血癥，在65歲以上的病人中，男性占56%，女性占44%。我國至少23.2%的成年人患有高血壓，41.9%的成年人患有高脂血癥[4-7]，HTN-HLP對(duì)于全球的公共衛(wèi)生造成了極大的負(fù)擔(dān)。

高血壓是指收縮壓或(和)舒張壓升高的疾病，是心血管疾病、腎衰竭和過早死亡的已知危險(xiǎn)因素[8]。高脂血癥是以血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)降低或血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)升高為主要表現(xiàn)的脂質(zhì)代謝紊亂疾病[9]，TC與HDL-C的比值與冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)性之間存在分級(jí)關(guān)系[10]。研究表明，HTN-HLP可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙并損害內(nèi)皮依賴性血管舒張及腦、視神經(jīng)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能[11]。因此，同時(shí)控制血脂和血壓是一個(gè)值得臨床關(guān)注的問題。目前，臨床常用降壓藥物及他汀類藥物進(jìn)行治療，然而傳統(tǒng)的治療方案存在依從性差、常引起不良反應(yīng)等問題[12-14]。不僅如此，一些用于治療高血壓的藥物會(huì)引起新陳代謝的改變，從而導(dǎo)致胰島素抵抗加重，血脂異常更加明顯[15]，這使得HTN-HLP病人的血壓、血脂無法達(dá)到理想狀態(tài)。盡管藥物的開發(fā)不斷取得進(jìn)展，但世界范圍內(nèi)的流行比例表明，有必要尋找新的、強(qiáng)有力的治療方法[16]。

補(bǔ)充和替代藥物(complementary and alternative medicine，CAM)在心血管疾病病人中越來越流行和頻繁使用，在西方國家大約有65%的病人在使用某種形式的CAM[17-18]。中醫(yī)藥作為CAM的重要組成部分，在臨床實(shí)踐中得到了廣泛的認(rèn)同和應(yīng)用。中醫(yī)藥具有不良反應(yīng)少、辨證分型、療效穩(wěn)定、持續(xù)時(shí)間長、可全面調(diào)節(jié)、無明顯藥物依賴等優(yōu)點(diǎn)，是一種潛在的治療方法。半夏白術(shù)天麻湯和血府逐瘀湯作為經(jīng)典的中醫(yī)方劑，具有化痰息風(fēng)、健脾祛濕、活血化瘀及行氣止痛的功效，常用來治療原發(fā)性高血壓、高脂血癥、冠心病等常見疾病[18-19]。臨床研究顯示，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合血府逐瘀湯(BX+XF)對(duì)于HTN-HLP病人有很好治療效果，不僅能控制血壓，還能改善高脂血癥，并且不良反應(yīng)較少[20]。但是對(duì)于BX+XF治療HTN-HLP的安全性及有效性缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究通過收集BX+XF治療HTN-HLP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，并對(duì)其進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為HTN-HLP的病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[21]及《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[22]；②治療組給予BX+XF；③對(duì)照組給予西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率(符合2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[23]中對(duì)于高血壓及高脂血癥療效判定的標(biāo)準(zhǔn))、中醫(yī)證候積分、血壓、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C等)及不良反應(yīng)等；⑤研究類型優(yōu)先選擇國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，發(fā)表語種不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述類文獻(xiàn)、基礎(chǔ)研究、文獻(xiàn)挖掘類研究、病例報(bào)告、流行病學(xué)研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、會(huì)議論文及研究對(duì)象為健康人的研究；②伴隨嚴(yán)重的心、腦、腎等其他疾病的研究；③設(shè)計(jì)方案不清晰或數(shù)據(jù)不全會(huì)影響最終分析結(jié)果的研究；④伴隨其他中醫(yī)治療的研究(如針灸、穴位貼敷、推拿等)；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普期刊網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，收集從建庫至2020年4月6日的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索谷歌學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)等其他檢索途徑作為對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充。中文采用主題詞檢索，檢索詞包括半夏白術(shù)天麻湯、血府逐瘀湯、高血壓、血壓、血壓升高、高脂血癥、血脂或血脂異常等。英文檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，主題詞包括“Banxia baizhu tianma decoction”“Xuefu zhuyu decoction”“hypertension”“hyperlipemia”等，自由詞包括 “blood pressure，high”“hyperlipemias”“banxia baizhu tianma tang”“Xuefu zhuyu tang”等。

1.4 數(shù)據(jù)收集與提取 由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選及資料提取，如出現(xiàn)分歧，則與第3名研究者商議決定。收集和提取的文獻(xiàn)內(nèi)容：①基本信息，包括作者、發(fā)表年份等；②研究信息，樣本量、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及隨機(jī)序列、盲法等偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的要素。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[24]。主要從選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚這6個(gè)方面7部分內(nèi)容評(píng)估，并按照“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”和“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。并使用Jaded評(píng)價(jià)量表，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出方面對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)分。由2名研究人員獨(dú)立完成納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如出現(xiàn)分歧則與第3名研究者商議裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)，連續(xù)型變量采用均方差(mean deriation，MD)，并計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)及雙側(cè)P值，當(dāng)P<0.05時(shí)，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合I2檢驗(yàn)來判定異質(zhì)性[25]，當(dāng)P>0.1且I2<50%則異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1或I2≥50%，則異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，通過敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的潛在原因。若納入研究大于10篇，則采用漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫及其他途徑，共檢索出70篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。經(jīng)過查重、初篩及復(fù)篩后最終獲得7篇文獻(xiàn)[26-32]，發(fā)表年限為2017年—2019年，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的7項(xiàng)研究[26-32]均為RCT研究，共納入653例病人，對(duì)照組324例，治療組329例。其中5項(xiàng)研究[26-27，30-32]報(bào)道了收縮壓及舒張壓的對(duì)比，5項(xiàng)研究[26-27，30-32]對(duì)血脂的改善情況進(jìn)行了報(bào)道，4項(xiàng)研究[27-29，32]報(bào)道了臨床總有效率。3項(xiàng)研究[27-28，30]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究[27]明確說明對(duì)照組及治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)事件。納入研究基本特征見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的7項(xiàng)研究中，除2項(xiàng)研究[29-30]外，其余均描述了具體的隨機(jī)方法，但未描述分配隱藏的方法；7項(xiàng)研究均未描述對(duì)照組安慰劑及盲法，研究人員經(jīng)過討論，認(rèn)為結(jié)局可能受盲法缺失的影響；7項(xiàng)研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均未出現(xiàn)脫落和缺失。1項(xiàng)研究[26]中治療組未描述干預(yù)藥物的批號(hào)，2項(xiàng)研究[26-31]未報(bào)道干預(yù)時(shí)間，研究人員認(rèn)為可能出現(xiàn)報(bào)道偏移，其余研究無報(bào)道偏移和其他偏移。根據(jù)Jaded評(píng)價(jià)量表，2項(xiàng)研究[29-30]評(píng)分為2分，5項(xiàng)研究[26-28，31-32]評(píng)分為3分。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果為中低質(zhì)量的RCT。詳見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 有4項(xiàng)研究[27-29，32]報(bào)道了臨床總有效率的結(jié)果，涉及324例病人，其中對(duì)照組162例，治療組162例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.84，I2=0%，認(rèn)為納入研究的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.54，95%CI(2.02，10.20)，P=0.000 3]。詳見圖3。

根據(jù)治療組是否與西藥聯(lián)合使用行亞組分析。治療組聯(lián)合西藥使用有2項(xiàng)研究[27-28]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.45，I2=0%，納入研究的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.84，95%CI(1.15，11.96)，P=0.03]。治療組未聯(lián)用西藥的有2項(xiàng)研究[29，32]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.84，I2=0%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.39，95%CI(1.74，16.66)，P=0.003]。詳見圖4。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 兩組臨床總有效率比較的森林圖

圖4 兩組臨床總有效率比較亞組分析的森林圖

2.4.2 血壓 納入文獻(xiàn)中有5項(xiàng)研究[26-27，30-32]報(bào)道了血壓結(jié)果，有1項(xiàng)研究[27]使用的是BX+XF聯(lián)合西藥作為治療組，故剔除該項(xiàng)研究。

2.4.2.1 收縮壓 4項(xiàng)研究[26，30-32]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.000 01，I2=100%，存在較大異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除2項(xiàng)研究[26，32]后，異質(zhì)性有所降低(P=0.005，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組收縮壓較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.80，95%CI(-13.89，-3.71)，P=0.000 7]。詳見圖5。

圖5 兩組收縮壓比較的森林圖

2.4.2.2 舒張壓 4項(xiàng)研究[26，30-32]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.000 01，I2=98%，存在較大異質(zhì)性，剔除2項(xiàng)研究[26，32]后異質(zhì)性有所降低(P=0.002，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組舒張壓較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.12，95%CI(-2.02，-0.22)，P=0.01]。詳見圖6。

圖6 兩組舒張壓比較的森林圖

2.4.3 血脂 有5項(xiàng)研究[26-27，30-32]報(bào)道了LDL-C、HDL-C、TG及TC的結(jié)果。納入研究中，1項(xiàng)研究[27]使用的是BX+XF聯(lián)合西藥作為治療組，剔除該項(xiàng)研究。

2.4.3.1 LDL-C 4項(xiàng)研究[26，30-32]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.21，I2=33%，認(rèn)為納入研究的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組LDL-C低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.48，95%CI(-0.61，-0.36)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組LDL-C比較的森林圖

2.4.3.2 HDL-C 4項(xiàng)研究[26，30-32]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.000 01，I2=95%，存在較大異質(zhì)性。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除1項(xiàng)研究[30]后異質(zhì)性明顯降低(P=0.09，I2=59%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.39，95%CI(0.26，0.52)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組HDL-C比較的森林圖

2.4.3.3 TG 4項(xiàng)研究[26，30-32]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.001，I2=81%，存在較大異質(zhì)性，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除1項(xiàng)研究[30]后異質(zhì)性明顯降低(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組TG低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.55，95%CI(-0.68，-0.42)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組TG比較的森林圖

2.4.3.4 TC 4項(xiàng)研究[26，30-32]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.000 1，I2=86%，存在較大異質(zhì)性，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除2項(xiàng)研究[30-31]后異質(zhì)性明顯降低(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組TC低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.80，95%CI(-0.94，-0.66)，P<0.000 01]。詳見圖10。

圖10 兩組TC比較的森林圖

2.4.4 不良反應(yīng) 2項(xiàng)研究[28，30]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，共涉及171例病人，其中對(duì)照組83例，治療組88例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.50，I2=0%，認(rèn)為存在較小異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI(0.32，2.79)，P=0.91]。詳見圖11。

圖11 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

3 討 論

隨著心腦血管疾病發(fā)病率的逐年上升，HTN-HLP已成為影響全球健康的慢性疾病組合。高血壓屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”范疇，高脂血癥屬中醫(yī)學(xué)“血濁”“痰癥”范疇。發(fā)病機(jī)制涉及肝、脾、腎，痰瘀是共同的病理因素[33]，兩病合并的主要病機(jī)為痰瘀互結(jié)、毒損心絡(luò)。方選BX+XF加減，方中半夏辛散溫通、燥濕化痰；白術(shù)健脾燥濕、利尿消腫；天麻平肝息風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)；茯苓健脾和胃、養(yǎng)心安神；陳皮健脾理氣、調(diào)中燥濕；桃仁、紅花行氣活血；當(dāng)歸、生地滋陰養(yǎng)血；川芎、赤芍活血化瘀；牛膝活血通經(jīng)、引血下行；柴胡、桔梗、枳殼升降氣機(jī)，理氣行滯。佐以甘草調(diào)和諸藥。合而用之，共奏活血化瘀、祛濕化痰之效。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較了BX+XF治療HTN-HLP的臨床總有效率、血壓及血脂的改善情況及不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純使用BX+XF或聯(lián)合西藥治療HTN-HLP的臨床療效均優(yōu)于單純西藥口服治療，BX+XF對(duì)收縮壓、舒張壓、LDL-C、HDL-C、TG及TC的改善情況均優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，BX+XF的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比未明顯升高。但是由于本次研究存在一定的局限性，因此，不能得出關(guān)于BX+XF治療HTN-HLP的療效及安全性的明確結(jié)論。本次Meta分析存在以下局限性：①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低，大部分研究未說明盲法和分配隱藏法；②部分研究有較大的報(bào)道偏倚，影響了分析結(jié)論的可信度；③納入文獻(xiàn)數(shù)量不足，無法評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚；④本研究按照干預(yù)組是否聯(lián)合西藥不同進(jìn)行亞組分析，導(dǎo)致最終合并的研究數(shù)量較少，降低了研究的檢驗(yàn)效能；⑤在血壓、血脂和不良反應(yīng)的分析中，由于聯(lián)合西藥治療的文獻(xiàn)較少，未能對(duì)比中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)行療效及安全性的評(píng)估；⑥中醫(yī)證候積分報(bào)道缺失，未能從中醫(yī)學(xué)角度評(píng)價(jià)BX+XF的療效。

通過本次Meta分析，對(duì)今后臨床研究提出以下建議：①使用樣本量估算法，獲得最適當(dāng)?shù)臉颖玖?；②詳?xì)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式、盲法和分配隱藏法，增加研究的可信度；③完善研究方法，尤其是藥物的劑量、服用方法、試劑及廠家批號(hào)，提高研究可復(fù)制性；④開展多中心研究，如不同西藥聯(lián)合BX+XF是否有區(qū)別、長短療程療效對(duì)比或不同劑量的BX+XF療效差異，性別的影響等，以此探尋療效更佳的治療方案；⑤詳細(xì)記錄不良反應(yīng)事件，完善藥物安全性分析；⑥通過血清學(xué)、影像學(xué)、功能學(xué)等指標(biāo)，多角度評(píng)價(jià)血壓及血脂的情況；⑦完善中醫(yī)證候積分的研究，突出中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢(shì)。

現(xiàn)有證據(jù)表明，BX+XF治療HTN-HLP有較好的臨床療效，能降低血壓，改善高脂血癥，但仍需大樣本、多中心和高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行驗(yàn)證。