王登 閆抗抗 葉丹 王新 楊海凌 王媛 曹青

中圖分類號 R942 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1789-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.22

摘 要 目的：為建立靜脈用藥集中調(diào)配中心（PIVAS）難溶性藥物調(diào)配規(guī)范提供參考。方法：檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對PIVAS難溶性藥物的調(diào)配策略及實(shí)驗(yàn)方法（微粒、殘留量檢測方法和調(diào)配策略優(yōu)化方法）的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：目前，業(yè)內(nèi)尚無針對難溶性藥物靜脈用藥集中調(diào)配的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)均以經(jīng)驗(yàn)性操作為主。解決難溶性藥物調(diào)配的策略主要包括振蕩溶解、增加溶媒量、提高配置溫度、更換溶媒、負(fù)壓溶解、配置前預(yù)振等方法。主要采用光阻法、顯微計(jì)數(shù)法、光子相關(guān)光譜法等測定不溶性微粒數(shù)及其分布;采用殘留液體積測定、成品輸液和藥瓶殘留液濃度測定等方法測定難溶性藥物殘留量。調(diào)配策略優(yōu)化方法多采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法?，F(xiàn)階段，有必要盡快制定PIVAS難溶性藥物調(diào)配的操作規(guī)范，以提高臨床用藥的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 難溶性藥物;靜脈用藥調(diào)配中心;調(diào)配策略;實(shí)驗(yàn)方法

靜脈用藥集中調(diào)配中心（PIVAS）是指受過專門培訓(xùn)的藥學(xué)技術(shù)人員在潔凈的操作環(huán)境下，按照標(biāo)準(zhǔn)的操作程序?qū)o脈藥物進(jìn)行集中配置，是為臨床提供可直接輸注的成品輸液的功能部門[1]。實(shí)行靜脈用藥集中調(diào)配，不僅能確保成品輸液質(zhì)量、促進(jìn)合理用藥、優(yōu)化人力資源配置、提升護(hù)理工作品質(zhì)，而且也有助于醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)保護(hù)，是我國靜脈用藥調(diào)配發(fā)展的必然趨勢[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國約有2 000余家PIVAS，服務(wù)床位約 300萬～400萬張[3]。PIVAS的優(yōu)勢之一就是嚴(yán)格地對藥品調(diào)配全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，以此提高成品輸液的質(zhì)量，其中微粒控制和藥品殘余量是較為關(guān)鍵的兩個(gè)質(zhì)量控制指標(biāo)，而這兩個(gè)指標(biāo)都與藥品溶解的難易程度密切相關(guān)。在實(shí)際調(diào)配工作中，難溶性藥物不僅可能增加污染風(fēng)險(xiǎn)和輸液微粒數(shù)、延長調(diào)配時(shí)間，而且還可能導(dǎo)致藥物使用劑量不足，從而影響患者合理安全用藥。目前對于難溶性藥物的調(diào)配，各PIVAS仍以各自經(jīng)驗(yàn)性實(shí)踐為主，缺乏統(tǒng)一的應(yīng)對策略、規(guī)范以及研究方法。所以，在現(xiàn)有藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量穩(wěn)定的前提下，在不影響藥物原有治療方案的基礎(chǔ)上，積極尋求改善難溶性藥物的調(diào)配策略和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究方法至關(guān)重要。故筆者檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對難溶性藥物的調(diào)配策略及實(shí)驗(yàn)方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為建立PIVAS難溶性藥物調(diào)配規(guī)范提供參考。

1 PIVAS中常見的難溶性藥物

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球上市藥品中約40%的藥物的主要成分屬于難溶性成分[4]。Rodriguez-aller等[5]的研究顯示，美國藥典中33%的藥物為難溶性藥物，且處于藥品研發(fā)階段的75%的化合物具有難溶性，增加難溶性藥物的溶解度與溶出速度已經(jīng)成為藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[5]。難溶性藥物在混合調(diào)配過程中，常出現(xiàn)難以在短時(shí)間內(nèi)充分溶解、操作復(fù)雜、耗時(shí)較長或容易產(chǎn)生泡沫等問題。常見的難溶性藥物多為注射用無菌粉末、黏性較大的注射液等，主要品種包括抗菌藥物、化療藥物以及部分配置時(shí)容易產(chǎn)生泡沫的藥物等。PIVAS中常見的難溶性藥物見表1。

2 難溶性藥物的調(diào)配策略

2.1 振蕩

振蕩可改變液體的流型，增加動力學(xué)能量，改變?nèi)艹鏊俾?同時(shí)，振蕩可降低藥物在溶劑中擴(kuò)散層的厚度，增大溶出速度[16]。PIVAS常用的振蕩方式包括振蕩器振蕩和手工振搖。振蕩器振蕩可減輕配置勞動強(qiáng)度，節(jié)省時(shí)間，適合于PIVAS成批藥品的配置。研究發(fā)現(xiàn)，相比于手工振搖，振蕩器振蕩在相同室溫下可顯著縮短注射用環(huán)磷酰胺的配置時(shí)間（285 s vs. 40 s，P<0.01），且省時(shí)省力，可提高工作效率[17]。但振蕩器振蕩存在不耐磨材料機(jī)械性微粒脫落等風(fēng)險(xiǎn)[18]。陳瑞芳[15]研究發(fā)現(xiàn)，相較于手工振搖，注射用血栓通（凍干）、注射用燈盞花素經(jīng)振蕩器加速溶解后產(chǎn)生的微粒數(shù)更多，故建議避免使用振蕩器溶解這兩種藥物。靳會欣等[6]對比了振蕩器振蕩和手工振搖對注射用頭孢硫脒輸液微粒的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)手工振搖溶解后的注射用頭孢硫脒在0、2 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)2、5、10 μm等3種大小的微粒數(shù)都少于振蕩器振蕩溶解。此外，并非所有的藥物都可以通過振蕩來提高配置效率，有時(shí)振蕩反而會使某些藥物產(chǎn)生大量的泡沫，從而延長配置時(shí)間、影響輸液質(zhì)量。例如，注射用復(fù)方甘草酸苷加入溶媒后振蕩會產(chǎn)生大量的泡沫，造成藥液損失，可能導(dǎo)致患者用藥時(shí)劑量不足[9]。

2.2 增加溶媒量

溶媒量越小，藥物濃度越高，越容易形成飽和溶液，影響藥物溶解速率，延長藥物配置時(shí)間，進(jìn)而降低配置的質(zhì)量與效率。適當(dāng)增加溶媒量可加速藥物溶解。方靜等[7]通過改變?nèi)苊襟w積考察了注射用門冬氨酸鳥氨酸溶解時(shí)間的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶媒量由5 mL增加為10 mL后，其平均溶解時(shí)間顯著降低，由（246±35）s降至（42±5）s。

2.3 提高配置溫度

溫度升高會增強(qiáng)大部分藥物的溶解度，提高擴(kuò)散系數(shù)，降低黏度，加快藥物溶解。但溫度升高可能會導(dǎo)致部分熱敏性藥物穩(wěn)定性變差，藥效降低[19]。所以，在通過提高配置溫度增加藥物溶解度的過程中，應(yīng)考慮藥物的熱穩(wěn)定性。韓江敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著溫度的升高，注射用環(huán)磷酰胺的溶解速度加快、耗時(shí)縮短;在40 ℃條件下，注射用環(huán)磷酰胺的溶解時(shí)間較20 ℃時(shí)縮短了3/4，且藥物含量保持穩(wěn)定;在60 ℃條件下，雖然藥物溶解更快，但其含量明顯下降，僅為20 ℃時(shí)含量的85%～90%，因此作者推薦注射用環(huán)磷酰胺的加熱溶解溫度以40 ℃為宜。

2.4 更換溶媒

溶媒的種類直接影響藥物的擴(kuò)散系數(shù)，進(jìn)而影響藥物的溶出速度。不同種類的溶劑分子與藥物分子間的相互作用力不同，若藥物分子間的作用力小于藥物分子與溶劑分子間的作用力，則藥物溶解度較大[20]。所以，合適的溶媒對藥物的溶解至關(guān)重要。但是在選擇溶媒的過程中，需要充分考慮藥物間的相互配伍禁忌及患者的病情治療需要，溶媒不能隨意更換，若病情需要更換溶媒，則應(yīng)在藥品說明書推薦的范圍內(nèi)選擇，且應(yīng)與醫(yī)師溝通并經(jīng)其同意，由醫(yī)師更改處方后方可實(shí)施。中藥注射劑成分較復(fù)雜，易受濃度、pH值等因素影響，與溶媒混合后容易發(fā)生性狀改變、產(chǎn)生不溶性微粒等。王燕俊等[14]對13種中藥注射劑與不同溶媒配置后的不溶性微粒進(jìn)行測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液、艾迪注射液、苦碟子注射液、銀杏達(dá)莫注射液、川芎嗪注射液與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、l0%葡萄糖注射液配伍后，溶液中的不溶性微粒相對較少;而熱毒寧注射液、參麥注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍所得溶液中的不溶性微粒多于其與葡萄糖注射液配伍所得的溶液，舒血寧注射液與10%葡萄糖注射液配伍所得溶液中的不溶性微粒較多，燈盞細(xì)辛注射液與葡萄糖注射液配伍所得溶液中的微粒數(shù)多于其與0.9%氯化鈉注射液配伍所得溶液。部分難溶性藥物在研發(fā)時(shí)為保證藥物配置時(shí)的溶解性，在產(chǎn)品中附帶有專屬溶媒，有助于加快藥物溶解，如注射用奧美拉唑、多西他賽注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，可使用產(chǎn)品附帶的溶媒迅速溶解。方靜等[7]使用專用溶媒和氯化鈉注射液分別溶解注射用奧美拉唑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，專用溶媒的平均溶解時(shí)間為5 s，顯著低于氯化鈉注射液的溶解時(shí)間10 s（P<0.05）。

2.5 負(fù)壓法

藥物儲存過程中晶體表面有大量的氣體吸附，當(dāng)注入溶媒后，回抽空氣成負(fù)壓，可使晶體內(nèi)部的空氣由于壓力差的關(guān)系而被釋放出來，使大晶體解吸后成為小晶體，從而使藥物與溶媒接觸的面積增大，藥物的溶解速度加快。王麗芬等[21]采用回抽氣體的方法，考察了壓力改變對環(huán)磷酰胺溶解速度的影響，發(fā)現(xiàn)在同一配置溫度和溶媒體積條件下，回抽15 mL氣體造成藥瓶內(nèi)負(fù)壓時(shí)，環(huán)磷酰胺的溶解速度會顯著加快，其平均溶解時(shí)間由429.9 s降至312.6 s。

2.6 預(yù)振法

無菌粉末類藥物因長期存放會使瓶內(nèi)的粉末聚集，粉末之間間隙越小、靜電越大，則聚集越緊密。采用預(yù)振法在配置前先給予敲打、振蕩或搖動，可使聚集于底部的藥物粉末預(yù)先呈分散狀。預(yù)振可使藥物粉末分散、表面積增大、溶出面積增加，從而大大提高藥物的溶出速度[7]。

2.7 多種策略組合

在PIVAS的藥物混合調(diào)配過程中常將多種調(diào)配策略進(jìn)行組合，以尋求最佳配置方法;同時(shí)，多種策略的組合應(yīng)用也是目前解決難溶性藥物配置問題的重要手段。陳小萍[8]采用不同配置方法考察了注射用哌拉西林鈉的溶解時(shí)間，結(jié)果顯示，預(yù)振負(fù)壓法的藥物溶解速度較快，溶解所需時(shí)間顯著短于單純負(fù)壓法所需時(shí)間（5.89 s vs. 7.2 s，P<0.01）。王超等[11]發(fā)現(xiàn)，在配置注射用鹽酸表柔比星時(shí)，先用0.9%氯化鈉注射液溶解，再經(jīng)過抽取瓶內(nèi)負(fù)壓、振蕩器充分振蕩后，所得溶液中粒徑≥10 μm的不溶性微粒數(shù)顯著減少。

3 實(shí)驗(yàn)方法

目前尚無針對難溶性藥物的靜脈用藥集中調(diào)配標(biāo)準(zhǔn)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)均以經(jīng)驗(yàn)性操作為主，迫切需要建立科學(xué)的研究方法和質(zhì)量評價(jià)方法進(jìn)行配置條件的探索。目前，針對難溶性藥物的調(diào)配質(zhì)量評價(jià)主要集中于微粒檢測、藥物殘留量、溶解時(shí)間等，而試驗(yàn)設(shè)計(jì)多采用隨機(jī)對照、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方法。

3.1 微粒檢測

國內(nèi)外不溶性微粒檢測技術(shù)有顯微計(jì)數(shù)法、光阻法、光子相關(guān)光譜法、電阻法、光散射法等[22]。其中，光阻法和顯微計(jì)數(shù)法是2020年版《中國藥典》（四部）規(guī)定的靜脈用注射劑中不溶性微粒的檢查方法[23]。

3.1.1 光阻法 光阻法是目前開展微粒檢測應(yīng)用較多的方法，其是利用液體中微粒對入射光的阻擋而產(chǎn)生信號傳導(dǎo)的原理來測定粒子數(shù)及其大小，該方法具有靈敏度高、適用范圍廣、操作簡便且快速等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)存在微氣泡、靜電凝集等假陽性結(jié)果的干擾[24]。王超等[11]使用光阻法以微粒檢測儀對注射用鹽酸表柔比星輸液中的不溶性微粒進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)注射用鹽酸表柔比星在溶媒0.9%氯化鈉注射液5 mL、抽成負(fù)壓、振蕩器振蕩6 min、復(fù)溶溶媒0.9%氯化鈉注射液30 mL的配置條件下，溶解效果最好，不溶性微粒數(shù)最少。陳瑞芳[15]也使用光阻法對臨床常見的5種難溶抗菌藥物（注射用青霉素鈉、注射用磷霉素鈉、注射用頭孢唑林鈉、注射用乳糖酸阿奇霉素、注射用去甲萬古霉素）和5種難溶中藥注射劑[注射用血栓通（凍干）、注射用雙黃連（凍干）、注射用燈盞花素、注射用紅花黃色素、注射用丹參多酚酸鹽]的不溶性微粒進(jìn)行了測定。可見，該方法應(yīng)用較為廣泛。

3.1.2 顯微計(jì)數(shù)法 顯微計(jì)數(shù)法是2020年版《中國藥典》（四部）規(guī)定的不溶性微粒檢測方法之一，可直觀地獲得微粒數(shù)?！吨袊幍洹芬?guī)定，當(dāng)光阻法測定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測定結(jié)果作為判定依據(jù)[23]。倪祥浚等[25]使用CK21型顯微鏡，按照2010年版《中國藥典》（四部）“不溶性微粒檢查法”項(xiàng)下的顯微計(jì)數(shù)法對痰熱清注射液在5種溶媒中的不溶性微粒進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除0.9%氯化鈉注射液外，痰熱清注射液與其余4種溶媒（10%葡萄糖、果糖、木糖醇、5%葡萄糖注射液）配伍后，隨放置時(shí)間的延長其不溶性微粒均逐漸增多。

3.1.3 光子相關(guān)光譜法 光子相關(guān)光譜法也稱動態(tài)光散射法，是利用單色激光光束照射到分散體系，在某一角度連續(xù)測量由顆粒散射的光的原理來測量溶液或懸浮液中微粒粒徑分布的方法。該法具有操作簡便、快捷等優(yōu)點(diǎn)，可有效測量微粒的平均大小、質(zhì)量、帶電量和多分散性等重要參數(shù)[26]。梁慧慧等[27]采用光子相關(guān)光譜法檢測了4個(gè)廠家的鹽酸氨溴索注射液中不溶性微粒的數(shù)量和分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在0.5～50 μm的粒子掃描范圍內(nèi)，4種氨溴索注射液中不溶性微粒數(shù)雖然都符合2010年版《中國藥典》的規(guī)定，但小粒徑（0.5～2.5 μm）不溶性微粒數(shù)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3.2 殘留量測定

張惠霞等[12]對使用微量注射器抽取配置完成后多西他賽注射液瓶底及瓶蓋上的殘留藥液，并記錄殘留液體積;再根據(jù)標(biāo)示量和專用溶劑體積推算濃度，計(jì)算每瓶殘留液中的藥物殘留量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按照藥品說明書要求的標(biāo)準(zhǔn)操作方法，放置15 min再抽取時(shí)的平均殘留液體積及藥物殘留量均較臨床通用操作方法（即將多西他賽注射液橫向放置，并手工搖動混勻）明顯降低。張慜媛等[13]采用高效液相色譜法對不同配置方法下替考拉寧成品輸液和藥瓶中的殘留藥液濃度進(jìn)行了測定，并計(jì)算殘留量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用滅菌注射用水（3 mL）溶解和輸液溶媒（5 mL）沖洗的序貫操作方法配置所得的替考拉寧成品輸液的藥物利用率最高。

3.3 難溶性藥物調(diào)配方案的優(yōu)化

現(xiàn)有研究針對PIVAS難溶性藥物配置方法的優(yōu)化大多采用正交設(shè)計(jì)法。齊雷等[28]采用L6（23）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表，探討了注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的調(diào)配策略，選定溶媒類型、溶媒體積和溶藥針類型等3個(gè)因素，每個(gè)因素確定2個(gè)水平進(jìn)行考察，最終確定注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的最優(yōu)配置方案為以滅菌注射用水8 mL溶解，以側(cè)孔溶藥針注射器調(diào)配。楊婷等[29]采用L8（24）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表，探討了不同因素（時(shí)間、光照、初溶溶媒、西林瓶內(nèi)壓力）對注射用雷貝拉唑鈉成品輸液中不溶性微粒數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)注射用雷貝拉唑鈉成品輸液的最優(yōu)配置模式如下：以10 mL的0.9%氯化鈉注射液作為初溶溶媒，配置時(shí)西林瓶內(nèi)壓力為負(fù)壓75 kPa，避光條件下配置并于配置后1 h內(nèi)使用。

4 結(jié)語

PIVAS是在符合國際標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)藥物特性設(shè)計(jì)的操作環(huán)境下，依據(jù)經(jīng)過職業(yè)藥師審核的處方，由藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行全靜脈營養(yǎng)、細(xì)胞毒性藥物和抗菌藥物等靜脈用藥物的配置，為臨床提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和藥學(xué)服務(wù)的機(jī)構(gòu)。PIVAS工作的核心目標(biāo)是防范用藥風(fēng)險(xiǎn)，確保成品質(zhì)量，保障合理用藥。在實(shí)際調(diào)配工作中，難溶性藥物的調(diào)配不僅存在污染風(fēng)險(xiǎn)、不溶性微粒增加的可能，而且還可能出現(xiàn)藥物使用劑量不足、調(diào)配時(shí)間延長等情況，從而影響患者用藥的有效性和安全性。解決難溶性藥物調(diào)配的策略主要包括振蕩溶解、增加溶媒量、提高配置溫度、更換溶媒、負(fù)壓溶解、配置前預(yù)振等方法;目前主要采用光阻法、顯微計(jì)數(shù)法、光子相關(guān)光譜法等測定不溶性微粒數(shù)及其分布，采用殘留液體積測定、成品輸液和藥瓶殘留液濃度測定等方法測定難溶性藥物殘留量;同時(shí)，可采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方法優(yōu)化配置條件。目前，業(yè)內(nèi)尚無針對難溶性藥物靜脈用藥集中調(diào)配的標(biāo)準(zhǔn)，有必要盡快制定PIVAS難溶性藥物調(diào)配的操作規(guī)范，以提高臨床用藥的有效性和安全性。

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（收稿日期：2020-10-23 修回日期：2021-06-20）

（編輯：孫 冰）