薛晴 叢竹鳳 向澤棟 柏道鳴 代龍 高鵬

中圖分類號 R917 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1709-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.08

摘 要 目的：建立同時測定經(jīng)典名方三化湯中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚等12種成分含量的方法。方法：采用高效液相色譜（HPLC）-多波長切換法。色譜柱為COSMOSIL C18，流動相為乙腈-0.1%磷酸溶液（梯度洗脫），流速為1.0 mL/min，檢測波長分別為280 nm（柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷）、254 nm（蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚）、310 nm（羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚），柱溫為30 ℃，進樣量為10 μL。結果：12種成分的分離度均較良好，陰性對照無干擾。柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚分別在55.4～5 540、3.8～380、45.6～4 560、1.2～120、2.1～210、2.2～220、2～200、2.4～240、0.8～80、1.2～120、1.7～170、1.1～110 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與其峰面積的線性關系良好（R 2≥0.999 6）;檢測限分別為0.064、0.024、0.053、0.018、0.020、0.041、0.050、0.091、0.030、0.180、0.028、0.083 μg/mL，定量限分別為0.213、0.075、0.174、0.060、0.063、0.138、0.166、0.323、0.130、0.600、0.094、0.275 μg/mL;精密度、穩(wěn)定性（24 h）和重復性試驗的RSD均小于2%（n=6）;平均加樣回收率分別為99.54%、99.69%、100.01%、99.93%、100.36%、99.65%、100.03%、100.47%、99.97%、100.68%、99.90%、100.17%，RSD均小于2%（n=6）。結論：本研究所建立的HPLC-多波長切換法操作簡便、專屬性強、穩(wěn)定性好，可用于三化湯中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷等12種成分含量的同時測定。

關鍵詞 三化湯;經(jīng)典名方;含量測定;高效液相色譜法;多波長切換

Simultaneous Determination of 12 Components in the Classical Formula Sanhua Tang by HPLC-multi- wavelength Switching Technology

XUE Qing1，CONG Zhufeng2，XIANG Zedong1，BAI Daoming3，DAI Long4，GAO Peng1（1. College of Pharmacy， Shandong University of TCM， Jinan 250355， China; 2. Shandong Provincial Institute of Cancer Prevention and Treatment， Jinan 250117， China; 3. Shandong Yuze Institute of Pharmaceutical and Health Industry Technology， Shandong Dezhou 251200， China; 4. School of Pharmacy， Binzhou Medical College， Shandong Yantai 264003， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish a method for simultaneous determination of 12 components including naringin， hesperidin， neohesperidin， aloe emodin， rhein， notopterol， emodin， honokiol， isoimperatorin， magnolol， chrysophanol and physcion in classical formula Sanhua tang. METHODS： HPLC-multi-wavelength switching technology was adopted. The determination was performed on COSMOSIL C18 with mobile phase consisted of acetonitrile-0.1% phosphoric acid （gradient elution） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelength was 280 nm （naringin， hesperidin， neohesperidin）， 254 nm （aloe emodin， rhein， chrysophanol， emodin methyl ether）， 310 nm （notopterol， emodin， honokiol， isoimperatorin， magnolol）. The column temperature was set at 30 ℃， and the sample size was 10 μL. RESULTS： A total of 12 components were well separated without negative interference. The linear range of naringin， hesperidin， neohesperidin， aloe emodin， rhein， notopterol， emodin， honokiol， isoimperatorin， magnolol， chrysophanol and physcion were 55.4-5 540， 3.8-380， 45.6-4 560， 1.2-120， 2.1-210， 2.2-220， 2-200， 2.4-240， 0.8-80， 1.2-120， 1.7-170， 1.1-110 μg/mL （R 2≥0.999 6）， respectively. The detection limits were 0.064， 0.024， 0.053， 0.018， 0.020， 0.041， 0.050， 0.091， 0.030， 0.180， 0.028 and 0.083 μg/mL， respectively. The limits of quantitation were 0.213， 0.075， 0.174， 0.060， 0.063， 0.138， 0.166， 0.323， 0.130， 0.600， 0.094 and 0.275 μg/mL， respec-? ? tively. RSDs of precision， stability （24 h） and repeatability tests were all lower than 2% （n=6）. Average recoveries were 99.54%， 99.69%， 100.01%， 99.93%， 100.36%， 99.65%， 100.03%， 100.47%， 99.97%， 100.68%， 99.90%， 100.17% （all RSDs were lower than 2%，? n=6）， respectively. CONCLUSIONS： Established HPLC-multi-wavelength switching technology is simple， specific and stable， which could be used for the simultaneous determination of 12 components in Sanhua tang as naringin， hesperidin， neohesperidin.

KEYWORDS? ?Sanhua tang; Classic formula; Content determination; HPLC; Multi-wavelength switching

經(jīng)典名方三化湯出自《素問病機氣宜保命集》，現(xiàn)為國家公布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》的第55首[1]。三化湯由大黃、枳實、厚樸、羌活等4味中藥材組成，是治療中風的經(jīng)典方劑，具有通腑泄?jié)帷⑸褰禎?、調(diào)暢氣機的作用，可有效改善缺血性腦水腫和腦血屏障通透性，多用于缺血性腦卒中的臨床治療[2-3]。該方中大黃具有瀉下攻積、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效[4]，其有效成分主要為蒽醌類物質(zhì)，其中的蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素、大黃素甲醚等成分可保護缺氧缺血性腦損傷大鼠的神經(jīng)元，且可有效改善腦血管疾病患者的癥狀[5-6]。枳實可以破氣消積、化痰除痞[7]，其中的柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷等成分具有保護神經(jīng)、抗氧化、抗凋亡等作用，可顯著改善腦血流、保護腦組織[8-10]。厚樸可以理氣消脹、燥濕平喘，其主要活性成分為厚樸酚、和厚樸酚[11-12]。羌活可祛風勝濕、止痛，具有抗血栓形成、增加腦血流量、改善腦血液循環(huán)的作用[13-14]，2020年版《中國藥典》（一部）（后文簡寫為“藥典”）規(guī)定羌活醇及異歐前胡素為其含量測定成分[15]。該方使用羌活以化風、厚樸和大黃以化滯、枳實以化痰，諸藥合用，上能宣通腦之玄府，下能開通腸胃玄府，使全身津液暢通、氣血調(diào)和[16]。目前，對三化湯成分分析的研究較少，多數(shù)為方中單味藥的成分研究，不能反映三化湯的整體成分信息，亦無法為制劑質(zhì)量提供控制與評價依據(jù)。鑒于此，本研究擬通過建立高效液相色譜（HPLC）-多波長切換法來同時測定三化湯中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚等12種有效成分的含量，從而系統(tǒng)、整體地為三化湯的質(zhì)量評價提供依據(jù)，同時也為經(jīng)典名方中藥復方制劑的進一步開發(fā)提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用的主要儀器有e2695型 HPLC儀（美國Waters公司）、KQ-500DV型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）、ME104E型萬分之一分析天平（梅特勒-托利多國際有限公司）、TB18A1型砂鍋（浙江蘇泊爾股份有限公司）、H22-X3型電陶爐（九陽股份有限公司）、FD-1A-50型冷凍干燥機（北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司）、RE 5298A型旋轉蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）、DP25型隔膜泵（北京萊伯泰科儀器股份有限公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

大黃（批號分別為200605、200613、200803）、厚樸（批號分別為200409、200413、200507）、枳實（批號分別為200708、200719、200724）、羌活（批號分別為200505、200606、200513）藥材均購自安徽亳州思遠藥業(yè)銷售有限公司，經(jīng)原濟南市藥品檢驗所主任藥師宋希貴鑒定分別為蓼科植物藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根和根莖、木蘭科植物厚樸Magnolia officinalis Rehd. et Wils.的干燥干皮、蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.的干燥幼果、傘形科植物羌活Notopterygium incisum Ting ex H. T. Chang 的干燥根莖和根，其質(zhì)量均符合藥典要求[15]。按照三化湯制法中“右剉如麻豆大”的要求[1]，將以上藥材粉碎，使之過4目但不過10目篩，制得相應藥材粗粉，備用[17]。

橙皮苷對照品（批號K09S11L123847，純度≥98%）、和厚樸酚對照品（批號T28O6B5419，純度≥98%）、厚樸酚對照品（批號Y27J10C91584，純度≥98%）均購自上海源葉生物科技有限公司;柚皮苷對照品（批號110722-201815，純度≥91.7%）、新橙皮苷對照品（批號111857-201804，純度≥99.4%）、蘆薈大黃素對照品（批號110795-202011，純度≥97.5%）、大黃酸對照品（批號110757-201607，純度≥99.3%）、羌活醇對照品（批號111820-201705，純度≥99.9%）、大黃素對照品（批號110756-201913，純度≥96.0%）、異歐前胡素對照品（批號110827-201812，純度≥99.6%）、大黃酚對照品（批號110796-201621，純度≥99.2%）、大黃素甲醚對照品（批號110758-201616，純度≥99.0%）均購自中國食品藥品檢定研究院;乙腈、磷酸為色譜純，其余試劑均為分析純，水為純凈水。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

以COSMOSIL C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）為色譜柱;以乙腈（A）-0.1%磷酸溶液（B）為流動相進行梯度洗脫（0～5 min，15%A;5～25 min，15%A→25%A;25～30 min，25%A→45%A;30～40 min，45%A→50%A;40～65 min，50%A→70%A;65～75 min，70%A→90%A;75～80 min，90%A→15%A;80～85 min，15%A）;檢測波長在0～35 min為280 nm（柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷），35～45 min為254 nm（蘆薈大黃素、大黃酸），45～58 min為310 nm（羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚），58～85 min為254 nm（大黃酚、大黃素甲醚）;流速為1.0 mL/min;柱溫為30 ℃;進樣量為10 μL。

2.2 溶液的制備

2.2.1 混合對照品溶液 精密稱取各對照品適量，置于同一10 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，混勻，制成每1 mL分別含柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚5.54、0.38、4.56、0.12、0.21、0.22、0.20、0.24、0.08、0.12、0.17、0.11 mg的混合對照品溶液。

2.2.2 三化湯供試品溶液 分別稱取大黃、厚樸、枳實、羌活藥材粗粉各31 g，采用傳統(tǒng)砂鍋加水600 mL浸泡30 min，武火煮沸后再以文火熬至約300 mL，濾過，收集續(xù)濾液。濾液經(jīng)濃縮、冷凍干燥后，制得三化湯供試品粉末。精密稱取該粉末0.25 g，置于50 mL錐形瓶中，精密加入70%甲醇25 mL，稱定質(zhì)量，超聲（功率250 W，頻率40 kHz）處理30 min，放冷，再次稱定質(zhì)量，用70%甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻。以0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得三化湯供試品溶液。

2.2.3 缺味三化湯陰性溶液 按照“2.2.2”項下制備方法，分別制備不含大黃、不含厚樸、不含枳實、不含羌活的缺味三化湯陰性溶液。

2.3 專屬性考察

分別取“2.2.1”項下的混合對照品溶液、供試品溶液（編號210128，大黃批號為200613、厚樸批號為200413、枳實批號為200719、羌活批號為200606，下同）、各缺味三化湯陰性溶液，分別按照“2.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果顯示，供試品溶液與混合對照品溶液在相同的保留時間處有相同的色譜峰，陰性溶液對測定無干擾;以12種成分計的理論板數(shù)均大于5 000;待測成分色譜峰峰形較好，且與相鄰色譜峰的分離度均大于1.5，說明該方法專屬性良好。三化湯中12種成分測定的HPLC圖見圖1（圖中，各小圖為局部放大圖）。

2.4 線性關系考察

取“2.2.1”項下混合對照品溶液，用甲醇分別稀釋0、5、10、50、100倍后，分別按照“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以各待測成分質(zhì)量濃度為橫坐標（x，μg/mL）、相應峰面積為縱坐標（y）進行線性回歸。結果，各待測成分在其各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與其峰面積的線性關系均良好（R 2≥0.999 6），詳見表1。

2.5 定量限與檢測限考察

取“2.2.1”項下混合對照品溶液，用甲醇逐級稀釋，然后按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，以信噪比3 ∶ 1和10 ∶ 1分別確定檢測限和定量限。結果，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚的檢測限分別為0.064、0.024、0.053、0.018、0.020、0.041、0.050、0.091、0.030、0.180、0.028、0.083 μg/mL，定量限分別為0.213、0.075、0.174、0.060、0.063、0.138、0.166、0.323、0.130、0.600、0.094、0.275 μg/mL。

2.6 精密度試驗

取“2.2.1”項下混合對照品溶液，用甲醇稀釋10倍后（每1 mL分別含柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚對照品0.554、0.038、0.456、0.012、0.021、0.022、0.020、0.024、0.008、0.012、0.017、0.011 mg），按照“2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結果，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚峰面積的RSD分別為1.12%、0.83%、0.46%、0.79%、0.51%、1.09%、0.63%、0.26%、0.74%、1.17%、0.59%、0.71%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗

取“2.2.2”項下三化湯供試品溶液適量，分別于室溫下放置1、2、4、8、12、24 h時按照“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚峰面積的RSD分別為0.65%、0.89%、0.57%、0.26%、1.10%、0.55%、0.21%、0.47%、0.95%、1.02%、0.51%、1.38%（n=6），表明該供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.8 重復性試驗

分別稱取大黃（批號200613）、厚樸（批號200413）、枳實（批號200719）、羌活（批號200606）粗粉各31 g，先按“2.2.2”項下方法制備供試品粉末。精密稱取同一批三化湯供試品粉末6份，每份0.25 g，分別按照“2.2.2”項下方法制成供試品溶液，然后按照“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并采用外標法計算出各成分的含量。結果，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚的平均含量分別為68.73、1.51、51.77、1.33、1.47、1.13、0.96、1.82、0.43、1.19、1.59、1.99 mg/g，RSD分別為1.13%、1.05%、0.53%、0.94%、0.27%、0.86%、0.58%、0.91%、0.45%、0.31%、0.64%、0.98%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.9 加樣回收率試驗

精密稱取6份已知含量的同一批三化湯藥材粗粉（編號210128），每份約0.125 0 g。分別按與已知量1 ∶ 1（m/m）的比例加入各對照品溶液（取各對照品適量，分別以甲醇為溶劑制備），按照“2.2.2”項下方法處理，然后按照“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，采用外標法計算各成分的含量及加樣回收率。結果，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚的平均加樣回收率分別為99.54%、99.69%、100.01%、99.93%、100.36%、99.65%、100.03%、100.47%、99.97%、100.68%、99.90%、100.17%，RSD均小于2%（n=6），表明該方法準確度較好，詳見表2。

2.10 樣品含量測定

取3批各藥材粗粉，分別按照“2.2.2”項下方法制備的三化湯供試品溶液[編號分別為210127（大黃批號為200605、厚樸批號為200409、枳實批號為200708、羌活批號為200505）、210128、210129（大黃批號為200803、厚樸批號為200507、枳實批號為200724、羌活批號為200513）]后，然后按照“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，采用外標法計算樣品中各成分的含量，每個樣品平行操作3次。結果，3批三化湯供試品溶液中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚的平均含量分別為68.88、1.51、51.76、1.38、1.61、1.21、0.95、1.74、0.47、1.19、1.56、2.10 mg/g，詳見表3。

3 討論

3.1 三化湯藥效成分的選擇

藥典規(guī)定枳實的定量指標為辛弗林[15]，但由于辛弗林為生物堿類成分，極性強，在液相中的保留時間極短，對流動相及色譜柱的要求較高[18-19]，因此本研究在參考文獻[20-21]的基礎上，改選柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷作為枳實的定量指標。同時，結合藥典中厚樸、羌活、大黃藥材項下定量指標的要求[15]，最終選擇柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚共12種成分作為本研究含量測定的指標成分。此外，有研究顯示，以上各成分均可有效保護缺氧缺血性腦損傷大鼠的神經(jīng)元、增加腦血流量、改善腦血液循環(huán)[5-6]，與三化湯臨床用于治療缺血性腦卒的作用一致。

3.2 色譜條件的選擇

本研究采用HPLC-多波長切換法測定經(jīng)典名方三化湯中12種成分的含量，前期考察了不同的流動相體系（乙腈-水、甲醇-水、乙腈-0.1%磷酸溶液、甲醇-0.1%磷酸溶液）、磷酸溶液濃度（0.05%、0.1%）、柱溫（25、30、35 ℃）等對色譜峰的影響。結果顯示，當流動相體系為乙腈-0.1%磷酸溶液（梯度洗脫）、柱溫為30 ℃、流速為1 mL/min時所得色譜圖的基線平穩(wěn)，色譜峰的分離效果較好。同時，根據(jù)藥典中大黃、厚樸、羌活、枳實藥材含量測定項下要求[15]，發(fā)現(xiàn)本研究中12種成分的檢測波長有較大差異，因此本研究選擇采用多波長切換技術整合不同保留時間內(nèi)最佳色譜信息，根據(jù)藥典要求及前期預實驗結果最終確定了“2.1”項下的色譜條件。

3.3 三化湯樣品提取方法的選擇

本研究前期考察了不同體積分數(shù)提取溶劑（甲醇、80%甲醇、70%甲醇）與提取時間（15、30、45、60 min）對經(jīng)典名方三化湯中有效成分提取效率的影響。結果發(fā)現(xiàn)，當使用70%甲醇進行提取時，樣品的溶解度和提取效率均較高;且提取30、45、60 min時的提取效率差異較小，但均優(yōu)于提取15 min。因此，本研究最終決定采用70%甲醇為溶劑超聲提取30 min作為三化湯樣品的提取方法。

3.4 含量測定結果分析

本研究同時測定了三化湯中12種成分的含量。結果發(fā)現(xiàn)，3批三化湯供試品溶液中12種成分的平均含量從高到低依次為柚皮苷、新橙皮苷、大黃素甲醚、和厚樸酚、大黃酸、大黃酚、橙皮苷、蘆薈大黃素、羌活醇、厚樸酚、大黃素、異歐前胡素，其中柚皮苷、新橙皮苷含量遠遠高于其他成分，但各成分3批樣品間含量差異不大，表明含量測定方法準確，提取方法穩(wěn)定、可行。

綜上所述，本研究以古籍文獻為基礎，以現(xiàn)代應用為出發(fā)點，建立了HPLC-多波長切換法同時測定三化湯中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃酸、羌活醇、大黃素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚、大黃酚、大黃素甲醚等12種成分的含量，該方法操作簡便、專屬性強、穩(wěn)定性好，可為經(jīng)典名方三化湯的質(zhì)量評價與控制提供參考。

參考文獻

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（收稿日期：2021-04-13 修回日期：2021-06-10）

（編輯：林 靜）