羅虹

（撫州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 撫州 344000）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）為糖尿病患者常見微血管慢性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%～40%的糖尿病患者合并腎病[1]。DN是引發(fā)終末期腎衰竭主要原因之一，致殘率、病死率較高，嚴(yán)重威脅患者生命安全[2]?，F(xiàn)階段，DN尚無根治方法，通常使用藥物進(jìn)行控制。目前，臨床治療DN 首選血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、降糖藥物聯(lián)合治療方案，氯沙坦鉀屬ARB，能改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，延緩疾病進(jìn)展。胰激肽原酶是一種具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管等作用的蛋白酶，已被證實(shí)能減輕DN患者病情，在DN治療中應(yīng)用廣泛[3]。DN發(fā)生、發(fā)展是多種因素作用的結(jié)果，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用?；诖?，本研究選取本院收治的82例DN患者作為研究對(duì)象，旨在探討胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月至2020年2月本院收治的82 例DN 患者，依據(jù)治療方法的不同分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各 41 例。對(duì)照組男 26 例，女 15 例；年齡 42～71 歲，平均（56.02±6.92）歲；病程2～10 年，平均（5.85±1.62）年；臨床分期：Ⅰ期 13 例，Ⅱ期 16 例，Ⅲ期 10 例，Ⅳ期 2 例；體重指數(shù)（BMI）19.2～28.1 kg/m2，平均（23.41±2.02）kg/m2。聯(lián)合組男24 例，女 17 例；年齡 41～73 歲，平均（57.13±7.15）歲；病程3～10 年，平均（6.24±1.55）年；臨床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期18例，Ⅲ期9 例，Ⅳ期2 例；BMI 18.9～28.3 kg/m2，平均（23.75±2.11）kg/m2。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腎組織學(xué)、腎臟形態(tài)學(xué)檢查確診為DN，符合2020年《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識(shí)》[4]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書；本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤；腎血管病變、尿路感染或合并原發(fā)性腎臟病、慢性腎炎、高血壓腎病等其他腎臟疾??；妊娠期或哺乳期女性；低蛋白癥或存在其他因素引起的尿蛋白升高；對(duì)本研究所用藥物成分過敏；精神疾病、認(rèn)知功能障礙或治療依從性差。

1.2 方法 兩組患者均予以適量運(yùn)動(dòng)、合理飲食等常規(guī)干預(yù)，并給予口服降糖藥或注射胰島素降血糖。對(duì)照組采用氯沙坦鉀（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080371，規(guī)格：50 mg）治療，口服氯沙坦鉀，每次50 mg，每天1 次，連續(xù)治療8 周為1 個(gè)療程。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用胰激肽原酶（常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023177，規(guī)格：40 U）治療，胰激肽原酶肌肉注射，每天40 U，每天1 次，連續(xù)治療8 周為1 個(gè)療程；氯沙坦鉀使用劑量、方法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組患者臨床療效，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：浮腫、尿泡沫等臨床癥狀消失或基本消失，尿蛋白排泄率（UAER）降低＞60%，血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）水平降低＞50%，為顯效；浮腫、尿泡沫等臨床癥狀減輕，UAER、SCr、BUN 水平降低＞30%，為有效；浮腫、尿泡沫等臨床癥狀及UAER、SCr、BUN 水平無變化甚至加重，為無效[5]；總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者腎功能，包括尿微量白蛋白（mAlb）、SCr、BUN，分別于兩組患者治療前、治療8 周后采集晨尿，2 000～3 000 r/min 離心20～30 min 后取上清液，采用智能放免γ 測(cè)量?jī)x（上海原子核研究所日環(huán)儀器一廠，型號(hào)：SN-695）并使用酶聯(lián)免疫法測(cè)定mAlb 水平；抽取空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（日本奧林巴斯公司，型號(hào)：AU640）并使用肌氨酸氧化酶法測(cè)定SCr水平，使用酶學(xué)速率法測(cè)定BUN水平。③比較兩組患者氧化炎癥狀態(tài)，分別于兩組患者治療前、治療8周后采集空腹外周靜脈血5 mL，2 000～3 000 r/min 離心20～30 min 分離血清，以ELISA 法測(cè)定氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括超氧化物歧化酶（SOD）、高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物（AOPPs），以及炎癥細(xì)胞因子水平，包括白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括面部潮紅、腹脹腹瀉、惡心嘔吐、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者腎功能比較 治療前，兩組患者腎功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療8 周后，聯(lián)合組患者mAlb、SCr、BUN水平均低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能比較（）Table 2 Comparison of renal function between the two groups of patients()

表2 兩組患者腎功能比較（）Table 2 Comparison of renal function between the two groups of patients()

注：mAlb，尿微量白蛋白；SCr，血肌酐；BUN，血尿素氮。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值治療8周后6.45±1.76a 8.04±2.34 3.477 0.001例數(shù)41 41 mAlb（mg/24 h）治療前251.67±23.82 245.91±24.56 1.078 0.284治療8周后85.16±20.34a 125.93±22.15a 8.681 0.000 SCr（mmol/L）治療前94.85±21.36 89.53±20.47 1.151 0.253治療8周后74.12±18.82a 85.32±19.91 2.618 0.011 BUN（mmol/L）治療前9.56±3.41 9.04±3.22 0.710 0.480

2.3 兩組患者氧化炎癥狀態(tài)比較 治療前，兩組患者AOPPs、SOD、IL-18、IL-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療8周后，兩組患者SOD水平均高于治療前，AOPPs、IL-18、IL-1 水平均低于治療前，聯(lián)合組患者SOD 水平高于對(duì)照組，AOPPs、IL-18、IL-1 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者氧化炎癥狀態(tài)比較（）Table 3 Comparison of oxidative inflammation between the two groups of patients(）

表3 兩組患者氧化炎癥狀態(tài)比較（）Table 3 Comparison of oxidative inflammation between the two groups of patients(）

注：SOD，超氧化物歧化酶；AOPPs，高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物；IL-18，白細(xì)胞介素-18；IL-1，白細(xì)胞介素-1。與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值聯(lián)合組對(duì)照組t值P值IL-1（pg/mL）31.45±4.23 30.28±4.12 1.269 0.208 13.06±1.57a 20.89±3.08a 14.503 0.000例數(shù)41 41治療8周后41 41 SOD（IU/mL）19.67±3.15 20.24±3.21 0.812 0.420 35.57±2.86a 27.14±2.38a 14.507 0.000 AOPPs（ng/mL）71.33±8.25 70.02±7.96 0.732 0.467 41.12±5.62a 53.69±6.83a 9.100 0.000 IL-18（pg/mL）21.38±2.75 20.69±2.64 1.159 0.250 9.21±1.30a 13.57±1.72a 12.949 0.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，聯(lián)合組臉面潮紅2 例，腹脹腹瀉3 例；對(duì)照組患者腹脹腹瀉1 例，惡心嘔吐1 例，皮疹1 例；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.20%（5/41），對(duì)照組為7.32%（3/41），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.554，P=0.457）。

3 討論

近年來，隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化，DN發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。DN的發(fā)病可能與腎臟出現(xiàn)微血管病變相關(guān)，微血管病變會(huì)造成腎小球硬化，進(jìn)而損傷腎功能，若得不到及時(shí)治療，可引發(fā)腎功能衰竭，需給予透析、腎移植治療[5-6]。因此，早期預(yù)防與控制具有重要意義。

糖尿病狀態(tài)下腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性顯著上升，其活性上升會(huì)促進(jìn)DN 形成與發(fā)展，阻斷RAS 能有效減少蛋白尿、控制血壓，達(dá)到延緩DN 進(jìn)展目的。氯沙坦鉀是一種ARB，能阻止血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與受體結(jié)合，避免二者間發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)。降低AngⅡ介導(dǎo)作用，刺激腎小球出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，降低腎小球內(nèi)部壓力，增加腎臟血流量，降低尿蛋白排泄量，抑制腎小球硬化與腎小管間質(zhì)損害。胰激肽原酶屬絲氨酸蛋白酶，在機(jī)體頜下腺、唾液、胰臟中廣泛存在，可激發(fā)激肽原產(chǎn)生激肽，結(jié)合特異性細(xì)胞膜受體，發(fā)揮擴(kuò)張小動(dòng)脈、舒張毛細(xì)血管的作用，改善微循環(huán)，促進(jìn)腎臟毛細(xì)血管恢復(fù)正常功能，水解膠原，阻止系膜細(xì)胞增生，防止基底膜厚度增加，且能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列腺素，干擾血小板聚集，抑制微血栓形成，增加腎臟血流供應(yīng)，降低尿蛋白濃度。胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步提升治療效果。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN 患者療效顯著。Scr、BUN 為臨床常用腎功能標(biāo)志物，自腎小球排出，MN患者腎功能受損，SCr、BUN聚集在體內(nèi)，造成SCr、BUN 水平升高，DN 早期主要特征為微量蛋白尿，因此，mAlb是反映DN早期腎損傷的重要標(biāo)志[7]。張?jiān)鲁傻萚8]指出，采用胰激肽原酶聯(lián)合ARB治療DN，可減少尿蛋白，有效改善患者腎功能。本研究結(jié)果顯示，治療8 周后，聯(lián)合組mAlb、SCr、BUN水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN患者，可改善腎功能，與上述研究結(jié)果一致。

氧化應(yīng)激與炎癥在DN 發(fā)生與發(fā)展中具有重要作用，AOPPs是氧化應(yīng)激過程中由白蛋白氧化產(chǎn)生的蛋白交聯(lián)物，是蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物的總稱，相關(guān)研究[9-10]指出，DN 患者血清AOPPs水平高于健康人群，SOD能特異性清除氧自由基，是免除自由基損傷的主要防御酶，隨著DN 進(jìn)展，抗氧化酶水平逐漸降低。IL-18、IL-1 是與DN 關(guān)系密切的致炎因子，可誘導(dǎo)前列腺素E2合成，使腎小球血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，推動(dòng)DN 發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，治療8 周后，聯(lián)合組血清AOPPs、IL-18、IL-1 水平均低于對(duì)照組，血清 SOD 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN 患者，可優(yōu)化氧化炎癥狀態(tài)。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN 患者安全性較高。分析原因可能為，胰激肽原酶是內(nèi)源性生物酶，能促進(jìn)人體消化吸收，不良反應(yīng)小。本研究仍存在一定不足，包括樣本量選取較少、觀察時(shí)間較短，有待擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)行研究證實(shí)。

綜上所述，胰激肽原酶聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN患者療效顯著，可改善腎功能和氧化炎癥狀態(tài)，且安全性較高，值得臨床推廣運(yùn)用。