陳丹俐 陳金軍

肝臟疾病是一個嚴重的全球性關(guān)注問題。重型肝炎是大量肝細胞壞死導致嚴重肝功能障礙為表現(xiàn)的一種嚴重肝臟疾病，可引起肝衰竭甚至死亡[1]。重型肝炎的疾病譜包括肝硬化失代償，急性肝衰竭以及慢加急性肝衰竭。病原體攻擊健康人后，抗原識別系統(tǒng)、免疫細胞的激活以及針對病原體進行有效免疫應答相輔相成。而在“肝病-肝硬化-肝衰竭”的三部曲演變過程中，免疫力低下與肝功能不全、病原體相關(guān)分子模型(PAMPs)及損傷相關(guān)分子模型(DAMPs)的刺激息息相關(guān)。在肝硬化失代償期，細菌產(chǎn)物的持續(xù)性易位，例如腸道菌群紊亂，導致PAMPs信號連續(xù)傳導、抗炎性細胞因子的下調(diào)以及負反饋機制(例如IL-10，IRAK-M，GSK3b)，從而引起促炎細胞因子升高以及免疫細胞上活化抗原的表達增加，即“促炎性”的CAID表型。而在終末期肝病，在持續(xù)PAMPs高傳導下，導致免疫反應耗盡，促炎性表型轉(zhuǎn)變?yōu)槭軗p的先天和適應性保護性免疫應答的表型，即“免疫缺陷”的CAID表型。因此重癥肝病的患者因免疫力低下容易發(fā)生感染，并且合并感染時往往會加重原發(fā)病的病情,進一步導致或者加重多器官功能衰竭，甚至死亡。尤其是合并真菌感染，發(fā)病率雖然低，但預后差，短期死亡率高[2-3]。

侵襲性真菌病( invasive fungal infections, IFI)是指真菌侵入人體后，在組織、器官或血液中生長和繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病[4]。隨著臨床上器官移植、造血干細胞移植、皮質(zhì)類固醇藥物、免疫抑制劑的廣泛使用，真菌感染的發(fā)病率成倍增加，但由于臨床表現(xiàn)缺少特異性，造成診斷不及時，錯過最佳診治時間，最終導致短期死亡率高[4]。預防性使用抗菌藥物遵循足量、短程原則。切勿濫用激素等免疫抑制劑[5]。

侵襲性真菌病最常見的病原體是念珠菌和曲霉菌。IFI的診斷主要依據(jù)是患者自身的宿主因素、臨床表現(xiàn)以及微生物學證據(jù)，例如侵襲性肺曲霉病的診斷(見表1)[4]。

表1 侵襲性肺曲霉病的診斷要素

一、重癥肝病合并侵襲性真菌病的治療

(一)抗真菌治療的時機 侵襲性真菌病(Invasive fungal disease, IFD)的發(fā)展迅速，短期死亡率高。所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是至關(guān)重要的。IFD的高危因素有先天性免疫缺陷、異基因干細胞移植、接受實體器官移植、肝硬化或重癥肝病、中性粒細胞減少、結(jié)締組織疾病以及接受免疫抑制劑的使用，因此對于有高危因素的患者，早發(fā)現(xiàn)是必不可少的[4]。半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)和(1,3)-β-D葡聚糖檢測(G試驗)聯(lián)合檢測及與病原學培養(yǎng)進行聯(lián)合檢測，則能夠顯著提高重癥監(jiān)護病房合并侵襲性真菌病患者的診斷效能，為早期診斷提供臨床證據(jù)[6]。一旦診斷，立即進行抗真菌治療。關(guān)于預防性抗真菌治療，目前未達成共識。有相關(guān)研究表明[7]，在高危肝移植受者中，預防性抗真菌治療可降低移植后真菌感染的發(fā)生率。在使用糖皮質(zhì)激素治療的慢加急性肝衰竭的患者中，使用伏立康唑預防性抗真菌治療，可以有效降低侵襲性曲霉病的發(fā)生率，從而提高患者生存率，并且伏立康唑劑量200 mg/d是安全且有效的[8]。

(二)抗真菌藥物的選擇 目前抗真菌藥物有唑類、棘白菌素類和多烯類藥物[9]。對于重癥肝病合并侵襲性真菌病的患者，臨床上常用伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈。

1.唑類

主要通過抑制細胞色素P450依賴酶(14-α-固醇去甲基酶)，從而抑制真菌細胞膜的麥角固醇的合成，導致細胞膜通透性增加和生長抑制，最終發(fā)揮抑菌的作用[10]。人體內(nèi)不含14-α-固醇去甲基酶咪，所以唑類抗真菌藥物是較為安全的。

伏立康唑是新一代具有廣譜抗真菌活性的三唑類藥物。伏立康唑?qū)δ钪榫⑶咕?、足放線菌屬以及鐮刀菌均有效果。伏立康唑的適應證是侵襲性曲霉病、非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染。在重癥肝病合并侵襲曲霉病的患者中，伏立康唑仍然是首選藥物，但是治療劑量尚未統(tǒng)一。伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450同工酶進行氧化代謝，其中包括CYO2C19、CYP2C9和CYP3A4，但其藥物動力學在個體內(nèi)和個體間存在差異性，影響因素包括年齡、肝功能、藥物相互作用和CYO2C19基因多態(tài)性[11-13]。伏立康唑的副作用是肝毒性、幻覺、睡眠障礙、視覺障礙。關(guān)于伏立康唑的劑量，說明書的標準劑量是：負荷劑量為400 mg 1/12 h(體質(zhì)量大于等于40 kg)或200 mg 1/12 h(體質(zhì)量小于40 kg)；維持劑量是200 mg 2/d(體質(zhì)量大于等于40 kg)或100 mg 2/d(體質(zhì)量小于40 kg)[14]。在使用伏立康唑抗真菌治療過程中，注意動態(tài)監(jiān)測肝功能指標。但對于輕度至中度肝硬化患者(Child-Pugh A級和B級)，維持劑量應減半[15]。但是對于Child-Pugh-C級肝硬化患者，推薦伏立康唑負荷劑量和維持劑量減半可能不合適[16]。所以在使用伏立康唑抗真菌治療的過程中需要監(jiān)測其血藥濃度，伏立康唑的最佳血藥濃度為1～5 μg/mL[17]。

在我們之前的研究中[18]，我們建立了慢加急性肝衰竭合并侵襲性肺曲霉病患者的優(yōu)化伏立康唑方案(負荷劑量，200 mg 1/12 h；維持劑量，100 mg 1/d)。采用最佳伏立康唑方案治療的患者臨床效果良好，未觀察到不良事件(如幻覺、精神障礙、嚴重肝功能損傷)，90 d生存率高達75%，并且伏立康唑血藥濃度穩(wěn)定波動于為1～5 μg/mL，因此我們首次推出了優(yōu)化伏立康唑方案可能是有效且安全的。但治療療效仍需要多中心前瞻性研究進一步驗證，缺少循證醫(yī)學證據(jù)。

2. 棘白菌素類

棘白菌素類主要通過減少真菌細胞壁的關(guān)鍵成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成，導致細胞壁結(jié)構(gòu)破裂，最終達到抗真菌的效果。

卡泊芬凈對念珠菌具有殺菌作用，對曲霉菌具有抑菌作用[19]?？ú捶覂暨m用于經(jīng)驗性治療中性粒細胞減少伴發(fā)熱的可疑真菌感染、念珠菌感染以及曲霉菌感染[20-21]?？ú捶覂舻慕o藥方案：負荷劑量為首劑70 mg；次日維持劑量為50 mg 1/d。不良反應有注射反應和肝毒性。因此在肝功能異常的患者中，卡泊芬凈的劑量需要調(diào)整[9]，在輕度肝功能不全(Child-Pugh 評分 5～6分)患者中，劑量無須減量，在中度肝損傷(Child-Pugh 評分 7～9分)患者中，維持劑量應減為 35 mg/d，而在重度肝損傷(Child-Pugh 評分 >9分)患者中卡泊芬凈的使用尚未有研究[22]。

米卡芬凈適應于曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病和胃腸道的真菌病。它的不良反應是肝毒性、休克及過敏反應和急性腎衰竭。米卡芬凈的劑量是根據(jù)《終末期肝病合并感染診治專家共識》[5]，在肝功能不全的患者中，米卡芬凈的劑量無需調(diào)整[21]。、

3. 多烯類

多烯類抗真菌藥物主要與真菌細胞膜上的麥角固醇結(jié)合，增加細胞膜通透性，細胞內(nèi)容物流出，從而導致真菌的死亡[23]。這種藥物主要包括兩性霉素B和制霉菌素。

兩性霉素B適用于深部真菌的治療，對粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、高大毛霉、新型隱球菌、念珠菌屬、煙曲霉具有殺菌作用，而對皮膚和毛發(fā)癬菌則大多耐藥。不良反應是輸液相關(guān)的不良反應、腎毒性、肝毒性等。所以對于肝功能不全的患者，兩性霉素B需要慎用[24]。

制霉菌素口服主要適用于消化道念珠菌病，因其口服后胃腸道不吸收，所以對全身真菌感染的治療效果不佳。制霉菌素對念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、小孢子菌、莢膜組織漿胞菌、皮炎芽生菌以及皮膚蘚菌具有抑菌作用[25]。

(三) 重癥肝病合并耐藥侵襲性真菌病的治療 目前抗真菌藥物的耐藥性十分常見。根據(jù)耐藥性真菌的藥敏結(jié)果選擇相應的抗真菌藥物，對臨床診治有指導意義，但對于使用廣譜抗生素所導致的菌群失調(diào)，從而引起的真菌感染，改善微生態(tài)環(huán)境相對抗真菌治療更有意義，所以需要正確對待耐藥性真菌藥敏結(jié)果[26]。同時抗真菌藥物的聯(lián)合使用是備選的，臨床上常為唑類聯(lián)合棘白菌素類抗真菌治療，但目前仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)[15]。

(四)重癥肝病合并侵襲性真菌病的免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療是指利用患者本身的免疫系統(tǒng)，從而實現(xiàn)控制和根除疾病的治療方法。目前有幾種療法已經(jīng)用于測試治療侵襲性真菌病，例如過繼性T細胞療法(ACT)、嵌合抗原受體(CAR)t細胞療法、粒細胞輸注、樹突狀細胞(DCs) 療法、自然殺傷細胞(NK)療法、細胞因子療法、干擾素(IFN -γ)、腫瘤壞死因子(TNF)和集落刺激因子(CSFs)等等?？拐婢幬锬退幘l(fā)生率逐年增加，而免疫調(diào)節(jié)治療耐藥性低，活性范圍廣，則有希望提高抗真菌治療的療效，但免疫調(diào)節(jié)治療費用昂貴，耗時長，操作復雜，目前其在真菌感染方面仍處于探索狀態(tài)[27]。

(五)重癥肝病合并侵襲性真菌病的中藥治療

一些中藥屬于多年生半灌木或草本植物，其提取物的主要成分包括萜類酚，卡伐克酚，百里酚和丁香酚，它們具有抗真菌的活性，對許多抗真菌藥物耐藥的白色念珠菌有抑菌活性，通過導致白色念珠菌生物膜廣泛損傷從而達到抗真菌作用[28]。同時氟康唑聯(lián)合部分中藥使用可達到抗真菌治療療效，例如黃芩苷與氟康唑聯(lián)用時能抑制耐氟康唑白色念珠菌的生長。此外，當這兩種藥物聯(lián)合使用時，小檗堿氯能顯著降低氟康唑的最低抑菌濃度，從而產(chǎn)生明顯協(xié)同作用。目前此類中藥大多可逆轉(zhuǎn)抗真菌藥物耐藥性，對協(xié)同抗真菌治療可能提供臨床思維[29]。

(六)重癥肝病合并侵襲性真菌病的其他治療 在重癥肝病的患者中，可以觀察到腸道炎癥和腸道通透性改變，從而導致腸道菌群紊亂，益生菌減少，而腸道有害菌增加，腸道有害物質(zhì)不能代謝，肝臟解毒作用效果降低，同時加重肝臟的負擔。在《2018年肝衰竭診治指南》中，使用腸道微生物調(diào)節(jié)劑及乳果糖，有利于改善腸道菌群易位，從而減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[30]。有相關(guān)研究表明，在臨床試驗中，益生菌可抑制念珠菌的生長速度，可降低危重病人侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率，可達到預防抗真菌治療的效果[20]。

有相關(guān)研究[31]，慢性乙型病毒性肝病的患者中進行糞便移植的治療，其作用機制可能與降低IL-18水平、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性有關(guān)，減少腹腔感染發(fā)生率，提高生存率。

在重癥肝病合并侵襲性真菌病的患者中，可進行不同的血液凈化技術(shù)，其中包括血液灌流、血漿置換、血液濾過和血液灌流，其中CRRT可以通過非選擇性的方式除去炎癥因子及毒素，如TNF、IL-6、IL-8和IL-10，達到穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、改善肝功能的作用，協(xié)同抗感染治療，降低患者的死亡率，因此臨床上可酌情使用血液凈化[32-33]。

二、展望

目前重癥肝病合并侵襲性真菌病的治療仍是熱點和難點。根據(jù)許多相關(guān)臨床研究及專家共識，感染類型及分泌物病原體培養(yǎng)藥敏結(jié)果，為臨床醫(yī)生提供了抗真菌治療的診治思路。但是隨著耐藥性及不良反應的增加，導致抗真菌藥物的劑量尚未明確。尤其在重度肝損害的患者中，抗真菌藥物的選擇和劑量尚未達成一致。因此在臨床實踐中，可通過監(jiān)測藥物的血藥濃度及肝腎功變化程度調(diào)整抗真菌藥的劑量，從而降低副作用的發(fā)生率，避免不良醫(yī)學事故發(fā)生。除了相關(guān)抗真菌治療，腸道微生態(tài)治療和血液凈化技術(shù)可能成為得力助手。在重癥肝病合并侵襲性肺曲霉病的患者中，伏立康唑是一線治療藥物，我們研究推薦的優(yōu)化劑量(負荷劑量，200 mg 1/12 h；維持劑量，100 mg 1/d)可能是安全且有效的。