伍松柏 戴瑤 何峻 呂愛(ài)蓮 黃康 方向 呂建磊

長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（長(zhǎng)沙410005）

機(jī)械通氣是重癥監(jiān)護(hù)室重要的生命支持手段之一，撤機(jī)是機(jī)械通氣治療中的關(guān)鍵步驟，超過(guò)25%的機(jī)械通氣患者面臨撤機(jī)困難，延遲撤機(jī)拔管與患者不良預(yù)后直接相關(guān)［1］。影響機(jī)械通氣撤機(jī)原因復(fù)雜，其中膈肌功能障礙是導(dǎo)致撤機(jī)困難的重要因素，有研究顯示約60%的機(jī)械通氣患者出現(xiàn)膈肌功能障礙，而存在撤機(jī)困難的患者膈肌障礙發(fā)生率高達(dá)80%，膈肌功能障礙與機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、撤機(jī)失敗密切相關(guān)［2-3］。機(jī)械通氣過(guò)程中膈肌功能障礙的機(jī)制尚未明確，已有的研究顯示與廢用性膈肌萎縮、膈肌氧化應(yīng)激、蛋白水解蛋白合成等相關(guān)［4-5］。鎮(zhèn)靜是機(jī)械通氣患者的基礎(chǔ)治療措施，右美托咪定及丙泊酚是目前指南推薦的主要鎮(zhèn)靜藥物，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定及丙泊酚均具有抗炎癥因子及氧化應(yīng)激作用，對(duì)膈肌功能可能具有保護(hù)作用，兩者對(duì)機(jī)械通氣患者膈肌功能的影響及差異目前國(guó)內(nèi)外鮮有臨床研究報(bào)道［6-7］。本文主要研究右美托咪定及丙泊酚對(duì)機(jī)械通氣患者膈肌功能及撤機(jī)影響并比較兩者之間的差異，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年10月我院重癥醫(yī)學(xué)科使用有創(chuàng)機(jī)械通氣的成人患者，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共入選150 例，將上述患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，分為鹽酸右美托咪定聯(lián)合布托菲諾組（右美托咪定組）和丙泊酚聯(lián)合布托菲諾組（丙泊酚組）。在機(jī)械通氣期間右美托咪定組死亡3 例，丙泊酚組死亡7 例，排除死亡病例，最后共入組140 例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，經(jīng)鼻或經(jīng)口氣管插管機(jī)械輔助通氣且機(jī)械通氣＞48 h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲，孕婦，昏迷患者，神經(jīng)肌肉疾病、高位截癱、多發(fā)肋骨骨折、連枷胸、氣道梗阻、需長(zhǎng)期無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)支持者，存在鹽酸右美托米定、丙泊酚及布托菲諾使用禁忌等。

本研究按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求設(shè)計(jì)，通過(guò)該院倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)，所有診療措施均取得患者及授權(quán)家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料兩組中導(dǎo)致機(jī)械通氣的疾病類型主要為呼吸系統(tǒng)疾病及心血管疾病，右美托咪定組中呼吸系統(tǒng)疾病45 例，心血管疾病18 例，其他類型9 例，丙泊酚組中呼吸系統(tǒng)疾病43 例，心血管疾病15 例，其他類型10 例，在主要疾病類型上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間性別、年齡、達(dá)到目標(biāo)二氧化碳分壓及氧飽和度時(shí)潮氣量（Tidal volume，VT）及呼吸末正壓（Positive end expi?ratory pressure，PEEP）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、N 末端前體腦鈉肽（NT?ProBNP）、降鈣素原（PCT）、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組間一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data among the two groups ±s

表1 兩組間一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data among the two groups ±s

觀察指標(biāo)男/女（例數(shù)）年齡/（歲）VT/（mL/Kg）PEEP/（cmH2O）PaO2/FiO2 PCT/（ng/mL）NT?ProBNP/（ng/L）APACHEⅡ評(píng)分右美托咪定組（n=72）44/28 75.22±8.24 7.92±1.35 6.82±1.75 200.00±32.02 18.72±10.12 5 409.36±2 077.44 24.43±2.78丙泊酚組（n=68）36/32 76.49±7.86 8.01±1.45 6.52±1.68 201.03±21.59 19.46±9.92 4 949.74±1 945.89 25.26±3.18 t/χ2值2.783 0.927 0.414-0.849 0.224 0.433-1.349 1.654 P 值0.095 0.355 0.679 0.398 0.823 0.665 0.180 0.100

1.2.2 機(jī)械通氣模式及參數(shù)的設(shè)定初始24 h 內(nèi)采取輔助/控制通氣模式，VT 為6～8 mL/Kg，PEEP為5～8 cmH2O，機(jī)械通氣2 h 內(nèi)通過(guò)動(dòng)脈血?dú)夥治龅味繕?biāo)潮氣量（非高碳酸血癥基礎(chǔ)的患者調(diào)定目標(biāo)二氧化碳分壓為35～40 mmHg，有高碳酸血癥基礎(chǔ)的患者調(diào)定目標(biāo)二氧化碳分壓為穩(wěn)定期的基礎(chǔ)水平），維持動(dòng)脈血氧飽和度90%以上，24 h 后優(yōu)先選擇壓力支持模式進(jìn)行機(jī)械通氣，如果存在呼吸抑制導(dǎo)致頻繁窒息報(bào)警，則改用同步間歇指令通氣模式并設(shè)定呼吸機(jī)呼吸頻率為10 次/min。

1.2.3 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方法與評(píng)估、譫妄的評(píng)估右美托咪定組使用微量泵持續(xù)靜脈泵入“鹽酸右美托咪定”鎮(zhèn)靜，丙泊酚組使用微量泵持續(xù)靜脈泵入“丙泊酚”鎮(zhèn)靜，使用Richmond 躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評(píng)分（Richmond agitation?sedation scale，RASS）進(jìn)行鎮(zhèn)靜評(píng)估并每小時(shí)評(píng)估1 次，鎮(zhèn)靜深度目標(biāo)設(shè)定為RASS 評(píng)分-2～-1 分，在自主呼吸試驗(yàn)（spontane?ous breathing trial，SBT）開(kāi)始前停用鎮(zhèn)靜藥物。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)鎮(zhèn)靜藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)即退出實(shí)驗(yàn)（如右美托咪定相關(guān)心動(dòng)過(guò)緩且心率＜50 次/min，丙泊酚輸注綜合征等）。所有入選患者均使用“布托啡諾”鎮(zhèn)痛，使用重癥監(jiān)護(hù)室疼痛觀察工具法（CPOT）進(jìn)行疼痛評(píng)估，目標(biāo)評(píng)分0～2 分，在拔出氣管插管時(shí)停用鎮(zhèn)痛藥物。通過(guò)譫妄評(píng)估量表（CAM?ICU）判斷譫妄。

1.2.4 呼吸抑制的定義所有受試患者計(jì)劃行SBT 前24 h 將呼吸機(jī)設(shè)定為壓力支持模式，如出現(xiàn)頻繁的窒息報(bào)警、自主呼吸頻率少于總呼吸頻率50%定義為存在呼吸抑制。

1.2.5 呼氣末膈肌厚度、計(jì)算膈肌增厚分?jǐn)?shù)及膈肌位移數(shù)據(jù)的測(cè)定方法所有入選患者分別于機(jī)械通氣開(kāi)始2 h 內(nèi)、首次SBT 開(kāi)始5 min 后開(kāi)始測(cè)量右側(cè)膈肌位移（diaphragmatic displacement）及呼氣末膈肌厚度（diaphragmatic thickness at the end of expiration，DTee）并計(jì)算膈肌增厚分?jǐn)?shù)（diaphragm thickening fraction and，DTF）?；颊呷∑脚P位，將超聲腹部探頭分別放在右腋中線測(cè)量膈肌厚度及膈肌移動(dòng)度。膈肌厚度測(cè)量及膈肌增厚分?jǐn)?shù)的計(jì)算：用B 型超聲測(cè)量呼氣末膈肌厚度，吸氣時(shí)膈肌收縮、變短、增厚，通過(guò)呼吸時(shí)的膈肌厚度計(jì)算DTF。DTF＝〔吸氣末膈肌厚度（DTei）?呼氣末膈肌厚度（DTee）〕/DTee × 100%。膈肌位移測(cè)量：采用二維超聲觀察兩側(cè)膈肌位置及運(yùn)動(dòng)，選取最佳膈肌顯影切面，待膈肌運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)，圖像清晰后，切換至M 超模式，使取樣線盡量與膈肌垂直，進(jìn)行數(shù)據(jù)測(cè)量，第一次取數(shù)據(jù)后再皮膚表面做定位標(biāo)記，取3 次測(cè)定的平均值［8］。

1.2.6 撤機(jī)方法呼吸機(jī)的撤離參照《機(jī)械通氣臨床應(yīng)用指南（2006）》進(jìn)行。呼吸機(jī)撤機(jī)步驟：去除機(jī)械通氣的原因后進(jìn)行撤機(jī)篩查試驗(yàn)，通過(guò)篩查試驗(yàn)后應(yīng)用T 管進(jìn)行3 min SBT，通過(guò)后繼續(xù)進(jìn)行30 min SBT，如患者能耐受，可以確定撤機(jī)成功，拔除氣管插管；未通過(guò)SBT 者應(yīng)采用不導(dǎo)致呼吸肌疲勞的機(jī)械通氣方式，并查找SBT 失敗的原因，原因糾正后每24 h 進(jìn)行1 次SBT，直至成功。

1.2.7 撤機(jī)成功/失敗的標(biāo)準(zhǔn)（1）撤機(jī)成功的標(biāo)準(zhǔn)：撤機(jī)拔管，并且48 h 內(nèi)不需要機(jī)械通氣支持。（2）撤機(jī)失敗的標(biāo)準(zhǔn)：SBT 失敗，48 h 內(nèi)再插管和（或）需要恢復(fù)通氣支持，或者拔管48 h 內(nèi)死亡。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組患者首次SBT 時(shí)呼氣末膈肌厚度、膈肌位移、膈肌增厚分?jǐn)?shù)、呼吸抑制發(fā)生率、首次撤機(jī)成功率、機(jī)械通氣時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，服從或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組內(nèi)初始及首次SBT時(shí)膈肌功能的比較兩組內(nèi)初始及首次SBT 時(shí)膈肌功能比較，SBT 時(shí)DTee 及DTF 均顯著下降（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 組內(nèi)初始及首次SBT 時(shí)膈肌功能的比較Tab.2 Comparison of diaphragmatic function at initial and first SBT in group ±s

表2 組內(nèi)初始及首次SBT 時(shí)膈肌功能的比較Tab.2 Comparison of diaphragmatic function at initial and first SBT in group ±s

組別右美托咪定組丙泊酚組例數(shù)72 68 DTee（mm）入科時(shí)19.86±2.95 20.00±3.15 SBT 時(shí)17.76±2.77 16.75±2.71 t 值17.164 24.720 P 值0.000 0.000組別右美托咪定組丙泊酚組例數(shù)72 68 DTF（%）入科時(shí)36.15±2.93 35.41±3.47 SBT 時(shí)32.90±3.18 31.12±3.29 t 值11.372 19.901 P 值0.000 0.000

2.2 右美托咪定組與丙泊酚組組間膈肌功能比較右美托咪定組與丙泊酚組比較，機(jī)械通氣初始DTee 及DTF 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但右美托咪定組在首次SBT 時(shí)膈肌位移、DTee 及DTF比丙泊酚組高（P＜0.05）。

2.3 兩組間布托啡諾用量、呼吸抑制發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率、首次撤機(jī)成功率比較與丙泊酚組比較，右美托咪定組在布托啡諾用量、譫妄發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但右美托咪定組呼吸抑制發(fā)生率低、機(jī)械通氣時(shí)間短、首次撤機(jī)成功率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組間膈肌功能的比較Tab.3 Comparison of diaphragm function among the two groups ±s

表3 兩組間膈肌功能的比較Tab.3 Comparison of diaphragm function among the two groups ±s

觀察指標(biāo)入科時(shí)DTee（mm）入科時(shí)DTF（%）SBT 時(shí)膈肌位移（mm）SBT 時(shí)DTee（mm）SBT 時(shí)DTF（%）右美托咪定組（n=72）19.86±2.95 36.15±2.93 19.14±3.31 17.76±2.77 32.90±3.18丙泊酚組（n=68）20.00±3.15 35.41±3.47 17.90±3.91 16.75±2.71 31.12±3.29 t 值0.269-1.368-2.032-2.189-3.262 P 值0.788 0.173 0.044 0.030 0.001

表4 兩組間布托啡諾用量、呼吸抑制發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率、首次撤機(jī)成功率比較Tab.4 Comparison of the dosage of butorphanol，respiratory depression，mechanical ventilation time and the success rate of first weaning among the two groups ±s

表4 兩組間布托啡諾用量、呼吸抑制發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率、首次撤機(jī)成功率比較Tab.4 Comparison of the dosage of butorphanol，respiratory depression，mechanical ventilation time and the success rate of first weaning among the two groups ±s

觀察指標(biāo)布托啡諾用量（μg/kg·min）呼吸抑制［例（%）］機(jī)械通氣時(shí)間（d）譫妄［例（%）］撤機(jī)成功率［例（%）］右美托咪定組（n=72）0.279±0.027 10（13.9）5.42±0.71 8（11.1）66（91.7）丙泊酚組（n=68）0.284±0.020 21（30.9）5.70±0.74 11（16.2）54（79.4）t/χ2值1.355 5.858 2.225 0.765 4.289 P值0.178 0.016 0.028 0.382 0.038

2.4 首次SBT 時(shí)膈肌功能指標(biāo)與呼吸抑制發(fā)生率及首次撤機(jī)成功率的Spearman 相關(guān)分析由表5 所見(jiàn)，呼吸抑制發(fā)生率與首次SBT 時(shí)右側(cè)膈肌位移、DTee 及DTF 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），首次撤機(jī)成功率與首次SBT 時(shí)膈肌位移、DTee 及DTF 呈正相關(guān)（P＜0.05）。

表5 首次SBT 時(shí)的膈肌功能指標(biāo)與呼吸抑制發(fā)生率及首次撤機(jī)成功率的spearman 相關(guān)分析Tab.5 Spearman correlation analysis of the diaphragm function during first SBT，rate of respiratory depression and the success rate of first weaning from mechanical ventilation

3 討論

超聲測(cè)量膈肌厚度、膈肌活動(dòng)度及膈肌增厚分?jǐn)?shù)作為膈肌功能的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)已被國(guó)內(nèi)外多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證［9-10］。本研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣超過(guò)48 h，使用“右美托咪定”及“丙泊酚”鎮(zhèn)靜的兩組患者均出現(xiàn)呼氣末膈肌厚度及膈肌增厚分?jǐn)?shù)降低，但丙泊酚組首次SBT 時(shí)呼吸末膈肌厚度、膈肌增厚分?jǐn)?shù)、膈肌位移比右美托咪定組更低，提示機(jī)械通氣超過(guò)48 h 兩組患者均存在不同程度的膈肌功能損傷，丙泊酚組膈肌功能損傷更為嚴(yán)重。既往研究顯示丙泊酚具有抗氧化作用，丙泊酚可通過(guò)調(diào)節(jié)p38 促分裂原活化蛋白激酶/NF?κB 信號(hào)通路的活性和NLRP3 炎性小體的表達(dá)水平來(lái)減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激［11］。因此，有學(xué)者認(rèn)為丙泊酚可以通過(guò)預(yù)防氧化應(yīng)激降低機(jī)械通氣誘導(dǎo)的膈肌功能障礙，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚并不能降低機(jī)械通氣大鼠膈肌萎縮及氧化應(yīng)激［12］。右美托咪定同樣具有抑制炎癥因子及氧化應(yīng)激的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示右美托咪定雖然可以阻止機(jī)械通氣大鼠膈肌萎縮，但并不能抑制氧化應(yīng)激及蛋白水解途徑的激活［13-14］。有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣患者持續(xù)輸注鎮(zhèn)靜藥物是導(dǎo)致膈肌電活動(dòng)延遲恢復(fù)的主要危險(xiǎn)因素，膈肌電活動(dòng)過(guò)低是呼吸抑制的主要原因［15］。另一項(xiàng)研究顯示膈肌萎縮與自主呼吸減少密切相關(guān)，呼吸抑制是導(dǎo)致膈肌廢用性萎縮的重要原因之一［16］。本研究探討了鎮(zhèn)靜藥物對(duì)呼吸抑制的影響，研究中為避免鎮(zhèn)痛藥物呼吸抑制效應(yīng)對(duì)研究結(jié)果干擾，選擇了布托啡諾作為鎮(zhèn)痛藥物。布托啡諾是混合型阿片受體激動(dòng)?拮抗劑，鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的5 ～ 8 倍，主要通過(guò)激動(dòng)κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，對(duì)μ受體激動(dòng)和拮抗雙重作用，對(duì)δ受體幾乎無(wú)活性，不產(chǎn)生煩躁焦慮感，依賴性低，呼吸抑制發(fā)生率低且有封頂效應(yīng)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，在相同的鎮(zhèn)痛藥物種類、劑量以及相同的鎮(zhèn)靜深度下，丙泊酚組存在更高呼吸抑制發(fā)生率，而呼吸抑制發(fā)生率與膈肌功能障礙存在顯著的正相關(guān)，提示對(duì)比丙泊酚，右美托咪定可能通過(guò)減少呼吸抑制減輕機(jī)械通氣誘導(dǎo)的膈肌功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比丙泊酚組，右美托咪定組機(jī)械通氣時(shí)間顯著縮短，首次撤機(jī)成功率顯著提高，此與既往的研究結(jié)果一致。在一項(xiàng)真實(shí)世界研究中，對(duì)比苯二氮卓類藥物及丙泊酚，右美托咪定的機(jī)械通氣時(shí)間更短［18］。另一項(xiàng)關(guān)于成人心臟手術(shù)鎮(zhèn)靜的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比丙泊酚，右美托咪定可以顯著縮短機(jī)械通氣撤機(jī)拔管時(shí)間及ICU住院時(shí)間［19］。既往的研究認(rèn)為右美托咪定縮短機(jī)械通氣撤機(jī)時(shí)間的優(yōu)勢(shì)可能與較少的呼吸抑制、較低的譫妄發(fā)生率以及改善喚醒及溝通能力相關(guān)［20-21］。本研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定組存在較低的呼吸抑制發(fā)生率及較輕的膈肌功能障礙，但與丙泊酚組比較譫妄發(fā)生率并無(wú)顯著差異。進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)SBT 時(shí)的膈肌功能障礙程度與撤機(jī)成功率呈負(fù)相關(guān)，而呼吸抑制的發(fā)生率與膈肌功能障礙呈正相關(guān)。既往研究也證實(shí)機(jī)械通氣誘導(dǎo)的膈肌功能障礙導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)及困難撤機(jī)的重要因素，而調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜避免自主呼吸過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱是減輕膈肌功能障礙的手段之一［22］。故右美托咪定在縮短機(jī)械通氣時(shí)間、提高撤機(jī)成功率方面的優(yōu)勢(shì)部分與較小的膈肌功能影響相關(guān)。

綜上所述，在機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜治療中，與丙泊酚相比，右美托咪定對(duì)膈肌功能影響更小、能夠縮短機(jī)械通氣時(shí)間、提高撤機(jī)成功率。本研究為小樣本、單中心的隨機(jī)對(duì)照研究，具有一定的局限性，因醫(yī)學(xué)倫理學(xué)限制，未能進(jìn)行兩種藥物與不使用鎮(zhèn)靜藥物的機(jī)械通氣患者膈肌功能的比較，不能明確兩種藥物對(duì)膈肌功能是否具有保護(hù)作用，另外對(duì)影響膈肌功能及機(jī)械通氣撤機(jī)的其他因素尚未進(jìn)行全面、充分的分析，對(duì)鎮(zhèn)靜藥物影響膈肌功能的病理生理、分子生物學(xué)機(jī)制未能進(jìn)一步探索，有待基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。