陳依麗 趙文舒 郭緒濤 趙珂 張鈺 劉啟發(fā) 戴敏

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液內(nèi)科（廣州510515）

數(shù)十年來，蒽環(huán)類聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine，Ara?C）組成的“3+7”化療方案是初診急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1-3］。＜65歲的患者中完全緩解（CR）率45%～65%，而65 歲以上的患者中CR 率僅為30% ～ 40%［4］。目前，對于初次標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗的患者沒有統(tǒng)一的治療方法，不同再誘導(dǎo)化療方案的結(jié)果差異較大，再誘導(dǎo)方案的選擇成為了一個(gè)亟需解決的臨床問題。

過去10余年，地西他濱（DAC）在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的治療中顯示出良好的療效［5］。研究表明，DAC 與Ara?C、阿克拉霉素（Acla）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G?CSF）組成的DCAG 方案對復(fù)發(fā)難治AML患者具有一定療效［6］。此外，含中等劑量Ara?C 的方案如IA3+3 方案、CLAG（克拉曲濱，Ara?C、G?CSF）方案對AML 患者亦顯示出一定療效［7］。然而，DCAG 方案作為AML 再誘導(dǎo)治療的療效尚未得到證實(shí)。本研究比較了DCAG 方案與另外兩種化療方案治療首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗AML 患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年5月至2018年5月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院就診的初診AML 患者（急性早幼粒細(xì)胞白血病除外）。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）根據(jù)WHO 標(biāo)準(zhǔn)新診斷的AML（包含骨髓增生異常綜合征進(jìn)展為AML 患者）；（2）年齡在14 歲至65 歲之間；（3）首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療后評估療效為未緩解（no remission，NR）。此研究均獲得患者知情同意，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［2018年（審）104 號）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療反應(yīng)評估AML 的診斷及療效評價(jià)基于骨髓形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和（或）分子生物學(xué)檢查，根據(jù)NCCN 指南（2021年版）對AML 患者進(jìn)行分層［1］。

1.3 治療方法在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療［柔紅霉素（DNR）45 mg/（m2·d）或去甲氧柔紅霉素（IDA）10 mg/（m2·d），d1?3；Ara?C 100 mg/（m2·d），d1?7］結(jié)束后，根據(jù)NR患者的年齡、一般體能狀況、合并癥、治療意愿等綜合因素選擇3 種再誘導(dǎo)方案之一：（1）DCAG 組［DAC 20 mg/（m2·d）d1?5，Ara?C 10 mg/（m2·d）d1?14，Acla 20 mg/（m2·d）d1?5，G?CSF 300 μg/d d4?14，WBC＞20 G/L 時(shí)停用］；（2）IA3+7 組［IDA 10 mg/（m2·d）d1?3；Ara?C 100 mg/（m2·d）d1?7］；（3）IDCB組，包括IA3+3 方案、CLAG 方案。IA3+3 方案［IDA 10 mg/（m2·d）d1?3；Ara?C 2 g/（m2·d），d1?3，q12h］；CLAG 方案［克拉曲濱5 mg/（m2·d），d1?5；Ara?C 2 g/（m2·d）d1?5；G?CSF 300 μg/d d1?5，WBC＞20 G/L 時(shí)停用］。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)及隨訪總體生存率（OS）定義為從AML 確診之日起至死亡，并對存活患者進(jìn)行至少2年的隨訪；無復(fù)發(fā)生存（RFS）定義為完全緩解（CR）至復(fù)發(fā)或非復(fù)發(fā)死亡。從未獲得緩解的移植患者則將移植后第1 天疾病狀態(tài)定義為CR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的組間比較，符合正態(tài)分布資料采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料使用Kruskal?WallisH檢驗(yàn)或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法進(jìn)行差異性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。生存分析使用Kaplan?Meier 法。

2 結(jié)果

2.1 一般情況研究共納入84例首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗的AML 患者，其分布及臨床特點(diǎn)見圖1及表1。DCAG 組，1 例失訪，24 例患者接受后續(xù)治療，其中移植14 例，11 例移植前CR，3 例NR，10 例僅接受鞏固化療。IA3+7 組中，1 例失訪，29 例患者接受后續(xù)治療，其中移植18 例，13 例移植前CR，5 例NR，11 例僅接受鞏固化療。IDCB 組中，2例失訪，27例患者接受后續(xù)治療，其中移植15例，9 例移植前CR，6 例NR，12 例僅接受化療（圖1）。

圖1 84 例首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗AML 患者再誘導(dǎo)治療療效及后續(xù)治療Fig.1 Efficacy of reinduction therapy and subsequent treatment in 84 AML patients who failed the first course of standard induction chemotherapy

表1 首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗AML 患者基本特征Tab.1 Characteristics of AML patients who failed the first course of standard induction chemotherapy ±s

表1 首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗AML 患者基本特征Tab.1 Characteristics of AML patients who failed the first course of standard induction chemotherapy ±s

臨床特點(diǎn)中位年齡［歲，M（P25，P75）］男［例（%）］骨髓原始細(xì)胞（%）初診WBC 均值（G/L）初診HGB 均值（g/L）初診PLT 均值（G/L）ECOG 評分［例（%）］0～1 2～4繼發(fā)性AML（例）核型例數(shù)［例（%）］高危中危低危HSCT［例（%）］DCAG 組（n=25）43（20，63）15（60.0）39±2.2 12.2±3.4 87±6.4 65±9.2 18（72.0）7（28.0）4 10（40.0）14（56.0）1（4.0）14（56.0）IA3+7 組（n=30）32（17，58）20（66.7）24±6.1 14.7±3.1 81±8.3 71±8.5 26（86.7）4（13.3）1 11（36.7）16（53.3）3（10.0）18（60.0）IDCB 組（n=29）34（16，63）13（44.8）34±3.9 16.7±1.7 76±6.9 69±2.7 21（72.4）8（27.6）0 9（31.0）19（65.5）1（3.4）15（51.7）P 值0.535 0.224 0.351 0.142 0.071 0.161 0.053 0.05 0.231 0.054 0.121 0.221

2.2 治療反應(yīng)與生存84 例患者中，DCAG 組17例（68.0%）、IA3+7 組19 例（63.3%）、IDCB 組12 例（41.4%）患者獲得CR，3 組間CR 率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.091）。再誘導(dǎo)治療后DCAG 組OR 率高于IDCB組（80.0%vs.48.3%，P=0.049），DCAG組和IA3+7 方案組的OR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（80.0%vs.73.3%，P=0.170，表2）。

2.3 不良反應(yīng)84 例患者均出現(xiàn)骨髓抑制。DCAG 組PLT ＜20 G/L 中位持續(xù)時(shí)間短于IA3+7 組（10 dvs.12 d，P= 0.001）及IDCB 組（10 dvs.14 d，P= 0.023，表2）。3 組粒缺中位持續(xù)時(shí)間分別為9 d、11.5 d、12 d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.061）。DCAG 組、IA3+7 組、IDCB 組肺部感染率分別為84.0%、86.7%、86.2%，DCAG 組肺部感染率低于IA3+7方案組（P=0.018），與IDCB組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061）。DCAG組、IA3+7組、IDCB組中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的發(fā)生率分別為60.0%、83.3%、65.5%，DCAG組明顯低于IA3+7方案組（P=0.004），與IDCB 組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.190）。3 組非血液學(xué)毒性輕微，轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.224）。DCAG 組及IA3+7組無患者死于化療相關(guān)毒性，IDCB 組有2 例死亡（1例死于急性心功能不全，1例死于重癥肺炎）。

表2 首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗AML 患者不同再誘導(dǎo)情況Tab.2 Different reinduction conditions of AML patients who failed the first course of standard induction chemotherapy M（P25，P75）

2.4 生存分析隨訪截止至2020年6月30日，中位隨訪時(shí)間13.5 個(gè)月（3 ～ 61 個(gè)月）。3 組間2年OS 率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），DCAG 組2年OS率明顯高于IA3+7組（69.4%vs.43.8%，P=0.038）及IDCB 組（69.4%vs.33.2%，P= 0.023，圖2A），IA3+7 組與IDCB 組OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.670）。再誘導(dǎo)治療后CR 及接受移植的患者，DCAG 組、IA3+7 組、IDCB 組的2年RFS 分別為70.6%（95%CI：67.6% ～ 73.6%）、50.3%（95%CI：47.7% ～ 52.9%）、41.4%（95%CI：40.7% ～ 42.1%），DCAG 組2年RFS 明顯高于IA3+7 組（P= 0.048）及IDCB組（P=0.016），IA3+7組與IDCB組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.622，圖2B）。接受移植的患者，DCAG 組、IA3+7 組、IDCB 組2年生存分別為83.2%（95%CI：80.6%～85.8%）、71.3%（95%CI：68.7%～73.9%）、43.6%（95%CI：41.3%～45.9%），3 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.064，圖2C）。

圖2 各組生存分析結(jié)果Fig.2 Survival analysis in each group

3 討論

IA3+7方案為AML標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案。20%～50%的患者接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療后不能達(dá)到CR［8-9］。不同再誘導(dǎo)化療方案療效差異較大［8］，原IA3+7 方案再誘導(dǎo)化療的CR 率僅40% ～ 50%［10］，老年患者緩解率更低［11］，而且緩解持續(xù)時(shí)間短，治療相關(guān)不良反應(yīng)多；含大劑量Ara?C 的強(qiáng)化化療方案可能會因藥物相關(guān)毒性而帶來較大的副作用［12］或不能獲得令人滿意的總體生存［13］。因此，臨床工作中迫切需要能夠改善標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗患者預(yù)后的安全、有效的治療方案。

隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入及白血病相關(guān)基因檢測的開展，研究發(fā)現(xiàn)DNA 甲基化參與了AML的發(fā)生發(fā)展，而去甲基化可使基因重新活化［14］。DAC 是甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可活化沉默的抑癌基因，達(dá)到治療腫瘤的目的［15］。多中心研究表明，DAC 單藥治療AML 有效，CR 率偏低［16-18］。其抗白血病效應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞周期特異性S 期，僅對處于細(xì)胞生長期的白血病細(xì)胞起作用。研究表明，DAC 和Ara?C 在體外對人白血病細(xì)胞株的細(xì)胞殺傷起協(xié)同或累加作用，且DAC 的去甲基化作用可使難治耐藥的ALL 患者對Ara?C 敏感。這些均表明DAC 聯(lián)合Ara?C 治療AML 有較好的臨床前景。G?CSF 可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，促進(jìn)G0 期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，增加了化療藥物對白血病細(xì)胞的殺傷能力。YAMADA［19］首次報(bào)道用CAG 方案治療復(fù)發(fā)、難治和老年AML，在臨床上取得了滿意療效，使得該方案在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗患者中應(yīng)用提供了可能。

本研究比較了首療程標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的AML 患者采用DCAG、IA3+7 及IDCB 方案治療的療效及安全性。分析表明，3 組的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCAG 組患者CR 率為68%，OR 率為80%，高于IDCB 組OR率，與既往研究大致相同［20-21］。生存分析表明，DCAG 組2年生存率及RFS 率顯著高于IDCB組及IA3+7 組，表明DCAG 方案治療能給首療程誘導(dǎo)化療失敗的AML 患者帶來明顯生存獲益及緩解率。與IA3+7 方案和IDCB 方案相比，DCAG 方案的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性較小，化療后骨髓抑制期血小板恢復(fù)時(shí)間更短。既往有研究表明，獲得CR 的AML 患者中，誘導(dǎo)化療開始后28 d 血小板恢復(fù)較快或血小板計(jì)數(shù)較高≥500 × 109/L 與更好的無病生存和總生存相關(guān)［22-23］。機(jī)制上，DAC 通過促進(jìn)巨核細(xì)胞的分化和成熟來促進(jìn)血小板的產(chǎn)生，加速血小板的恢復(fù)［24-25］。DAC 誘導(dǎo)化療后血小板計(jì)數(shù)的早期恢復(fù)被認(rèn)為是AML［26］可作為患者較好預(yù)后的預(yù)測標(biāo)志，本研究結(jié)果顯示DCAG 組患者血小板恢復(fù)時(shí)間最短，總生存及無病生存優(yōu)于其他兩組，同樣支持此結(jié)論。本研究3 組患者非DCAG 組粒缺伴發(fā)熱、肺部感染發(fā)生率與劉英等［27］人的研究結(jié)果相似，低于IA3+7 組，且非血液學(xué)毒性輕微，表明DCAG 治療方案安全性良好。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療首療程標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗AML 患者，可獲得較好的療效及安全性，延長生存時(shí)間，是標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗的AML 患者理想的再誘導(dǎo)治療方案。此研究的局限性在于單中心回顧性研究，需前瞻性、隨機(jī)性、更多樣本量、多中心、長期隨訪的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。