毛 婷，諶永毅，劉翔宇，李 華

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海 200030；2.湖南省腫瘤醫(yī)院

化療相關(guān)性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是指腫瘤治療過程中化療藥物導(dǎo)致的惡心、嘔吐，是化療常見胃腸道副反應(yīng)之一，根據(jù)出現(xiàn)時間，其可分為急性CINV、延遲性CINV、預(yù)期性CINV、暴發(fā)性CINV 和難治性CINV[1]。已有研究表明，化療病人急性期（化療第1 天）惡心發(fā)生率為57.8%，延遲期（化療后第4 天）惡心發(fā)生率為60%，且持續(xù)時間較長[2]。近年來，中醫(yī)療法[1，3-4]被逐漸應(yīng)用于癌癥化療病人。經(jīng)皮穴位電刺激(transcutaneous acupoint electrical stimulation，TAES)[5]是結(jié)合經(jīng)皮神經(jīng)電刺激與針灸穴位，把特定電流通過穴位表面皮膚輸入人體，從而治療相應(yīng)疾病的新型物理治療方法。胃腸起搏(gastrointestinal electrical stimulation，GIES)[6]是通過模仿人體副交感神經(jīng)發(fā)出電信號作用于胃腸消化道，控制人體消化系統(tǒng)，使GIES 點產(chǎn)生跟隨效應(yīng)，從而使紊亂的胃腸活動恢復(fù)正常節(jié)律，改善胃腸道癥狀的方法。本研究以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論和GIES 理論為指導(dǎo)，通過穴位刺激作用于內(nèi)關(guān)穴（手厥陰心包經(jīng)）、足三里穴（足陽明胃經(jīng)），通過GIES 作用于GIES 點，旨在疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整臟腑氣血，使胃腸活動恢復(fù)正常蠕動節(jié)律，促進胃腸功能恢復(fù)。

1 對象與方法

表1 4 組病人人口社會學(xué)資料比較

表2 4 組病人臨床疾病資料比較

表3 4 組病人妊娠嘔吐史比較 單位：例

1.2 干預(yù)方法

1.2.1 對照組 給予常規(guī)治療及護理。①常規(guī)治療：化療開始前1 h 給予病人止吐藥（阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松或帕洛諾司瓊+地塞米松）進行預(yù)防性止吐。②化療前1 d，向病人發(fā)放醫(yī)院研究團隊研制的CINV 手冊，內(nèi)容包括CINV 基本知識簡介及化療后飲食、運動等指導(dǎo)。③首次化療后1～7 d，每天詢問病人當(dāng)日惡心、嘔吐發(fā)生情況，并記錄在MASCC 止吐評價工具（MAT）中，解答病人疑問。

1.2.2 TAES 組 在常規(guī)治療護理基礎(chǔ)上，借助GI-1型中低頻治療儀（注冊證編號：京械注準20172260914）對化療期病人進行干預(yù)。①干預(yù)過程：化療前1 d，研究者采用“一對一”培訓(xùn)方式為病人講解TAES 內(nèi)關(guān)穴和足三里穴的干預(yù)流程，并向病人解釋注意事項，即干預(yù)前，囑病人解開衣領(lǐng)，脫去上衣和外褲，摘掉手表，排空大小便，取平臥位。②儀器使用方法：在病人雙臂內(nèi)關(guān)穴[位于腕橫紋上2 寸（同身寸，相當(dāng)于食指、中指、無名指并攏時的寬度），掌長肌腱與橈側(cè)腕曲肌腱之間]、足三里穴[位于膝關(guān)節(jié)外側(cè)下方凹陷向下約3 寸（同身寸，相當(dāng)于食指、中指、無名指、小拇指并攏時的寬度），小腿外側(cè)、犢鼻穴下3 寸，犢鼻穴與解溪穴連線上]分別固定一硅膠電極片，電極片與中低頻治療儀連接，選擇專門針對惡心、嘔吐的處方對病人進行干預(yù)，即中頻刺激電流輸出設(shè)定為2 kHz，波形設(shè)定為方波和指數(shù)波，頻率設(shè)定為1～150 Hz，刺激電流設(shè)定為20 mA，從而對經(jīng)絡(luò)穴位（內(nèi)關(guān)穴、足三里穴）產(chǎn)生特定的電刺激按摩和電運動刺激作用。③干預(yù)頻率：在不影響病人治療與休息的前提下，每日于病人化療結(jié)束后對其進行1 次TAES 干預(yù)，每次持續(xù)30 min，連續(xù)干預(yù)7 d。④注意事項：TAES 強度需根據(jù)病人自身耐受程度不同進行調(diào)節(jié)，鑒于病人對電流刺激強度會逐漸適應(yīng)，每天在TAES 干預(yù)前，需重新對所有電極點的電流強度進行閾值測定，以避免原有電流強度不適影響治療效果；干預(yù)過程中，需詢問病人內(nèi)關(guān)穴和足三里穴處感覺，以病人自覺貼敷電極片處有輕微針刺感、溫?zé)岣袨橐恕?/p>

1.2.3 GIES 組 在常規(guī)治療護理基礎(chǔ)上，借助GI-1型中低頻治療儀（注冊證編號：京械注準20172260914）對化療期病人進行干預(yù)。①干預(yù)過程：化療前1 d，研究者采用“一對一”培訓(xùn)方式為病人講解胃起搏點、腸起搏點的干預(yù)流程，并向病人解釋注意事項，即干預(yù)前，囑病人解開衣領(lǐng)，脫去上衣和外褲，摘掉手表，排空大小便，取平臥位。②儀器使用方法：將電極片分別置于胃起搏點和腸起搏點，其中，胃起搏點即將正極置于胃竇在體表的投影部位[位于劍突與臍連線中點向右旁開2～5 cm 處]，負極置于胃體在體表的投影部位[位于劍突與臍連線中點向左旁開3～5 cm 向上1 cm 處]；腸起搏點即將正極置于臍上1～2 cm，負極置于劍突下與臍連線的中點向右5～10 cm 處。采用1.1～1.2 倍內(nèi)源性胃慢波頻率的類正弦基波疊加雙極脈沖方波（頻率10 Hz，脈寬50 ms）進行起搏。③干預(yù)頻率：在不影響病人治療與休息的前提下，每日于病人化療結(jié)束后對其進行1 次GIES 干預(yù)，每次持續(xù)30 min，連續(xù)干預(yù)7 d。④注意事項：GIES 強度需根據(jù)病人自身耐受程度不同進行調(diào)節(jié)，每天在胃腸起搏前，需重新對所有電極點的電流強度進行閾值測定。

1.2.4 TAES 聯(lián)合GIES 組 在常規(guī)治療護理基礎(chǔ)上，借助GI-1 型中低頻治療儀（注冊證編號：京械注準20172260914）對化療期病人進行干預(yù)。具體干預(yù)方法同TAES 組 和GIES 組。

1.3 評價指標 調(diào)查病人急性期、延遲期的惡心、嘔吐發(fā)生情況。急性期惡心、嘔吐發(fā)生情況：于化療開始后第1 天、第2 天、第3 天每天詢問病人1 次當(dāng)日惡心、嘔吐的情況，并記錄在MAT 急性期部分。延遲期惡心、嘔吐發(fā)生情況：于化療結(jié)束后第1 天～第4 天詢問病人當(dāng)日的惡心、嘔吐情況，并記錄在MAT 延遲期部分。MAT[8]是由來自多個國家癌癥支持治療學(xué)會專家共同研制的自陳式量表，用于評估CINV 急性期和延遲期的惡心、嘔吐程度，量表包括2 個子量表，共8 個條目，前4 個條目用于測量急性期惡心、嘔吐的發(fā)生、持續(xù)時間和頻率，后4 個條目用于測量延遲期惡心、嘔吐的發(fā)生、持續(xù)時間和頻率。條目1、條目3、條目5、條目7 均采用二分類變量，采用“有”和“無”評估惡心、嘔吐是否發(fā)生，條目4 和條目8 采用數(shù)字評分法（0～10分）評估惡心嚴重程度，0 分代表無惡心，10 分代表病人主觀能夠感受到的惡心的最嚴重程度。條目2 和條目6 分別評估病人急性期、延遲期嘔吐頻次，以病人書寫的數(shù)字為準。急性期惡心、嘔吐發(fā)生情況需要在化療開始后24 h 內(nèi)評估，延遲期惡心、嘔吐發(fā)生情況宜在化療開始后1 周內(nèi)評估，化療后3 周內(nèi)評估仍有效，但隨著時間延長評估的有效性降低。目前該量表已被翻譯成13 種語言被應(yīng)用。經(jīng)檢驗，由病人自行評估和主要照顧者進行評估的量表測得的Cronbach′s α 系數(shù)分別為0.77 和0.82，表明量表具有良好的信效度。

1.4 質(zhì)量控制 ①資料收集與培訓(xùn)：在研究開始前對基線資料收集者和測評者統(tǒng)一培訓(xùn)，以減少測量偏倚。對病人實施盲法，在病人意識清楚、生命體征平穩(wěn)時對其進行評定。②臨床操作人員培訓(xùn)：所有參與治療的護理人員均經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合科專家及肺胃腸內(nèi)科專家進行的為期2 周的內(nèi)關(guān)穴、足三里穴位定位及GIES 點定位儀器操作培訓(xùn)與練習(xí)，考核合格方可進行相關(guān)試驗操作。③提高病人依從性：建立數(shù)據(jù)收集記錄表，了解病人化療用藥方案、止吐方案，及時解答病人疑問，提高病人參與積極性，減少脫落病例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，定量資料如符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用完全隨機設(shè)計資料的方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK 法；如不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示，組間比較采用秩和檢驗。定性資料以頻數(shù)及百分率（%）表示，非等級資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組病人急性期、延遲期惡心發(fā)生情況比較 研究結(jié)果顯示：4 組病人急性期惡心發(fā)生率、延遲期惡心發(fā)生率、急性期惡心程度得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），延遲期惡心程度得分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。采用SNK 法對4 組病人延遲期惡心嚴重程度得分進行兩兩比較，結(jié)果顯示：TAES組與GIES 組惡心嚴重程度得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其余任意兩組間惡心嚴重程度得分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。提示TAES聯(lián)合GIES 組延遲期惡心程度評分最低，TAES 組與GIES 組次之，對照組最高。

表4 4 組病人急性期、延遲期惡心發(fā)生情況比較

2.2 4 組病人急性期、延遲期嘔吐發(fā)生情況比較（見 表5）

表5 4 組病人急性期、延遲期嘔吐發(fā)生情況比較

3 討論

3.1 TAES、GIES 對惡心癥狀的影響3.1.1 TAES、GIES 對惡心發(fā)生率的影響 本研究結(jié)果顯示CINV 病人惡心發(fā)生率較高。Guo 等[9]將24 例化療病人隨機分為兩組，比較阿瑞匹坦常規(guī)三聯(lián)止吐和阿瑞匹坦延長1 d 給藥對止吐的療效，發(fā)現(xiàn)阿瑞匹坦延長1 d 給藥止吐效果優(yōu)于阿瑞匹坦常規(guī)三聯(lián)止吐，但兩組病人惡心控制效果并不理想，兩組病人惡心嘔吐完全緩解率分別為16.7%和37.5%。Al Qadire[2]調(diào)查了185 例日間化療病房病人的惡心、嘔吐發(fā)生情況，結(jié)果顯示，化療病人急性期（化療第1 天）惡心發(fā)生率為57.8%，延遲期（化療后第4 天）惡心發(fā)生率為60.0%，且持續(xù)時間較長。Xie 等[10]對142 例使用順鉑化療的肝癌病人進行TAES 合谷穴、內(nèi)關(guān)穴、足三里穴干預(yù)，為期6 d，病人每日填寫惡心嘔吐記錄，結(jié)果顯示，化療后第2 天，病人惡心頻率小幅上升，隨后逐漸下降；同時，兩組病人在急性期及延遲期均發(fā)生惡心。表明惡心癥狀一直存在于病人急性期及延遲期，其持續(xù)時間較長、發(fā)生率較高，與本研究結(jié)果相似，說明僅采用TAES 對改善急性期及延遲期惡心發(fā)生率作用并不顯著。

3.1.2 TAES、GIES 對惡心嚴重程度的影響 本研究結(jié)果顯示：4 組病人急性期惡心程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？赡芘c使用順鉑多日化療會導(dǎo)致病人體內(nèi)血藥濃度維持在較高水平有關(guān)。已有研究表明，使用大劑量順鉑化療時，順鉑半衰期約為41.18 h，給藥后24 h 內(nèi)，腎臟可排出代謝后19.2%～33.9%的游離鉑。本研究中連續(xù)3 d 使用順鉑化療容易使病人體內(nèi)藥物積聚，導(dǎo)致急性期胃腸道反應(yīng)逐漸加重[11-12]。此外，本研究結(jié)果顯示：4 組病人延遲期惡心程度得分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且4 組病人延遲期惡心嚴重程度得分兩兩比較，TAES 組與GIES 組惡心嚴重程度得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其余任意兩組間惡心嚴重程度得分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，TAES 聯(lián)合GIES 組延遲期惡心程度評分最低，TAES 組、GIES 組次之，對照組最高。說明TAES 組、GIES 組 以 及TAES 聯(lián) 合GIES 組 均 可 改 善病人延遲期惡心嚴重程度。這可能與TAES 可調(diào)節(jié)病人負性情緒，GIES 可改善胃腸功能有關(guān)。已有研究顯示，婦科腫瘤病人發(fā)生CINV 的程度與其心理狀態(tài)呈正相關(guān)[13]。申麗娟[14]對功能性消化不良病人進行為期2 周的針灸內(nèi)關(guān)穴及足三里穴干預(yù)，結(jié)果試驗組病人治療后焦慮和抑郁評分較治療前顯著下降（P＜0.01）。時雪[15]對12 例功能性消化不良腹痛綜合征病人進行2周的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激干預(yù)，結(jié)果病人焦慮自評量表評分和抑郁自評量表評分較基線改善（P＜0.05）。TAES 作用原理類似于針灸和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，歸屬中醫(yī)學(xué)理論范疇。但就目前而言，針灸亦或經(jīng)皮神經(jīng)電刺激改善病人心理狀態(tài)的具體機制仍不清晰，仍需進一步研究。葉鈞等[16]對60 例頑固性胃功能消化不良病人進行GIES 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用GIES 干預(yù)后，病人惡心緩解率為24.32%。本研究中，TAES 聯(lián)合GIES 組延遲期惡心程度得分低于TAES 組、GIES 組和對照組，表明其改善延遲期惡心嚴重程度效果優(yōu)于TAES 組、GIES 組和對照組。這可能與兩種干預(yù)措施聯(lián)合干預(yù)可產(chǎn)生疊加協(xié)同效應(yīng)從而改善惡心嚴重程度有關(guān)，其作用機制可能為：穴位刺激調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使人體內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)釋放增加；同時，穴位刺激也可激活人體兒茶酚胺類神經(jīng)纖維，改變5-羥色胺的傳遞，從而改善惡心、嘔吐癥狀[17]；此外，本研究選取的2個穴位（內(nèi)關(guān)穴[18]、足三里穴[19]）均可促進胃腸功能的恢復(fù)；GIES 是以正常的胃電生理為基礎(chǔ)，迫使其恢復(fù)正常的蠕動節(jié)律，改變和恢復(fù)胃腸功能活動[20]，將其應(yīng)用于化療病人有利于改善病人化療引起的消化道癥狀（惡心、嘔吐等）。

3.2 TAES、GIES 對嘔吐癥狀的影響

3.2.1 TAES、GIES 對嘔吐發(fā)生率的影響 本研究結(jié)果顯示：4 組病人嘔吐發(fā)生率較低且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與順鉑分日化療、急性期內(nèi)阿瑞匹坦三聯(lián)止吐藥的應(yīng)用以及藥物代謝有關(guān)。徐永紅等[21]對50 例小細胞肺癌住院病人進行回顧性分析，探究依托泊苷+順鉑治療方案中順鉑不同用藥途徑（一次組和分次組）的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，一次組不良反應(yīng)（如食欲減退、惡心、嘔吐等）發(fā)生率高于分次組（P＜0.05）。本研究4 組病人均在急性期應(yīng)用止吐藥預(yù)防性止吐，涉及藥物包括阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊、地塞米松，其分別為神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑(NK-1 RAS)、5-羥色胺受體拮抗劑(5-HT3RAs)和糖皮質(zhì)激素類止吐藥。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）[1]、美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）[22]、癌癥支持治療多國協(xié)會（MASCC/ESMO）[23]指南和化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識（2018 年版）[24]一致推薦三聯(lián)方案（阿瑞匹坦+5-HT3RAs+激素）作為預(yù)防高度致吐化療引起的惡心嘔吐的一線治療方案。止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，其中，阿瑞匹坦作用于中樞通路，可與大腦中的NK-1 受體高度結(jié)合，拮抗P 物質(zhì)；同時，阿瑞匹坦也可增加5-HT3RAs 的止吐作用，并增強糖皮質(zhì)激素抑制順鉑導(dǎo)致的急性和延遲性嘔吐，有效預(yù)防化療引起的急性期和延遲期惡心嘔吐[25-27]，有利于急性期嘔吐癥狀的有效控制。此外，化療藥物血藥濃度在延遲期下降，加之藥物代謝，與急性期相比，延遲期嘔吐癥狀減輕，因此，較難體現(xiàn)出本研究中干預(yù)措施TAES 或GIES 對嘔吐發(fā)生率的影響。

3.2.2 TAES、GIES 對嘔吐頻次的影響 本研究結(jié)果顯示：4 組病人嘔吐頻次比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？赡芘c本研究選取的穴位、病人CINV 危險因素（性別、暈車/船史、飲酒史）存在狀況有關(guān)。曹志華等[28]調(diào)查了117 例乳腺癌術(shù)后病人，發(fā)現(xiàn)既往妊娠期間經(jīng)歷過惡心嘔吐反應(yīng)、容易暈車或暈船的病人CINV 發(fā)生率明顯高于無此類經(jīng)歷病人。本研究中，26.8%的病人為女性，16.3%的病人有暈車史，伴有CINV 危險因素的病人較少，可能導(dǎo)致CINV 發(fā)生率較低，進而導(dǎo)致干預(yù)措施作用效果不明顯。其次，化療藥導(dǎo)致CINV 的機制極其復(fù)雜，主要途徑為：①化療藥及其代謝產(chǎn)物直接刺激人體化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，進而將信號傳到嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐發(fā)生；②化療藥可刺激胃腸道，導(dǎo)致嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、5-羥色胺、P 物質(zhì)），這些神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體（多巴胺受體2、5-羥色胺3 受體、神經(jīng)激肽-1 受體）結(jié)合，信號由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞從而導(dǎo)致嘔吐；③精神、感覺因素可直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐發(fā)生[29-30]。而TAES 和GIES 主要作用為胃腸功能恢復(fù)，效果有限。此外，An 等[17]通過回顧1986 年—2013 年針灸治療CINV 的相關(guān)文獻，初步探索針灸治療CINV 的選穴規(guī)律，發(fā)現(xiàn)多個穴位，如足三里穴、上巨虛穴、天樞穴、下巨虛穴、豐隆穴、內(nèi)庭穴的聯(lián)合應(yīng)用對緩解CINV 效果較好，本研究只選取了內(nèi)關(guān)穴和足三里穴，可能導(dǎo)致化療后嘔吐改善效果有限。

4 小結(jié)

與常規(guī)治療及護理及單獨采用TAES 或GIES 干預(yù)相比，TAES 聯(lián)合GIES 可以顯著降低病人延遲期惡心程度。后期研究可延長干預(yù)時間至整個化療療程，以更好地探討TAES 聯(lián)合GIES 對不同類型（預(yù)期性、急性、延遲性）CINV 的影響。