馬曉蓉 宗運(yùn)之 張靜宜 王勇

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100038

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種睡眠呼吸紊亂疾病，是高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其特點(diǎn)是睡眠中反復(fù)發(fā)生呼吸暫停與低通氣，慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)是其特征性的病理生理特點(diǎn)，過(guò)程類似于缺血再灌注，睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生缺氧和再氧合，產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基，破壞了氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，后者是OSAHS引起機(jī)體損傷的中心環(huán)節(jié)[1]。氧化物和抗氧化物在細(xì)胞內(nèi)的平衡對(duì)于細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)極為重要，單獨(dú)測(cè)定某一種或某些抗氧化成分的含量往往不能全面反映組織的抗氧化能力，可采用總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAOC)來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)體總體的抗氧化活性，血漿的TAOC值可反映體液中已知和未知的抗氧化劑的多少，被認(rèn)為是反映氧化應(yīng)激的一個(gè)較好的指標(biāo)。OSAHS是一種系統(tǒng)性疾病，目前已經(jīng)廣泛認(rèn)為OSAHS有很高的骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。既往研究表明，OSAHS患者夜間反復(fù)發(fā)生的間歇低氧可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而影響人體多個(gè)系統(tǒng)，如內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)，導(dǎo)致性激素水平下降，女性激素水平對(duì)骨代謝有重要影響。OSASH骨質(zhì)疏松的具體發(fā)生機(jī)制不詳，本研究通過(guò)測(cè)定OSAHS患者骨密度、氧化抗氧化系統(tǒng)以及性激素水平并作相關(guān)性分析，以進(jìn)一步探討OSAHS患者骨密度改變及其與氧化應(yīng)激和性激素水平的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象的選擇

2018年9月至2019年9月，選擇在北京世紀(jì)壇醫(yī)院睡眠監(jiān)測(cè)中心因打鼾就診并行多導(dǎo)睡眠(polysomnography，PSG)監(jiān)測(cè)確診為OSAHS的男性患者48例，年齡29～59歲，對(duì)照組為我院健康體檢者20例，測(cè)量受試者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。兩組間年齡、BMI匹配。OSAHS組既往有吸煙史或目前正在吸煙者20例，對(duì)照組為8例，兩組之間吸煙指數(shù)匹配。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有骨骼系統(tǒng)疾病，如脆性骨折，尤其是髖部、尺橈骨遠(yuǎn)端及椎體骨折史。②目前和(或)既往曾經(jīng)吸入、口服或靜脈應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素。③入組前1年內(nèi)患有其他影響骨骼代謝的系統(tǒng)性疾病，如腎功能不全及甲狀腺、甲狀旁腺疾病。④入組前1年內(nèi)曾服用過(guò)影響骨骼代謝的藥物。⑤低體質(zhì)指數(shù)(BMI≤19 kg/m2)。⑥曾診斷慢性阻塞性肺疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性肝病、炎性腸病、多發(fā)性骨髓瘤、酗酒、腦血管意外。

本研究得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：采用美國(guó)Embla N7000多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，觀察參數(shù)包括：(1)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)：平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和；(2)呼吸紊亂指數(shù)(respiratory disturbance index，RDI)：平均每小時(shí)呼吸暫停、低通氣和RERA事件的次數(shù)之和；(3)氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)；(4)夜間脈搏最低血氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation，LSpO2)、夜間脈搏平均血氧飽和度(mean pulse oxygen saturation，MSpO2)。根據(jù)AHI和夜間LSpO2將病情分為輕度(AHI 5～15次/h，LSpO285%～90%)、中度(AHI 15～30次/h，LSpO280%～84%)、重度(AHI>30次/h，LSpO2<80%)[2]。

1.2.2嗜睡程度的評(píng)價(jià)：患者填寫Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)問(wèn)卷。

1.2.3骨密度測(cè)定：DEXA法測(cè)量入選者腰椎前后位腰1～4、股骨頸面積BMD值，測(cè)量結(jié)果包括絕對(duì)值(g/cm2)和T值(表示與參考均值的標(biāo)準(zhǔn)差)兩種形式。骨密度測(cè)量采用QDR-4500 A型扇形束DEXA儀(美國(guó)Hologic公司)。

1.2.4骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：入選者進(jìn)行國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation，IOF)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測(cè)試題調(diào)查。

1.2.5血清鈣、磷、睪酮、TAOC、ROS水平檢測(cè)：所有受試者均于結(jié)束PSG監(jiān)測(cè)后次日清晨空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min后取血清，-80 ℃保存標(biāo)本。血清TAOC采用FRAP法測(cè)定，鈣、磷、ROS、睪酮采用ELISA法測(cè)定。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

入選男性O(shè)SAHS患者48例，其中輕中度患者19例，重度患者29例，對(duì)照組20例，兩組間一般臨床資料和睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表1。

表1 兩組間一般臨床資料、睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and sleep monitor index between the two

OSAHS患者組和對(duì)照組睪酮、TAOC、ROS水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清鈣、磷水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。OSAHS患者組和對(duì)照組比較，股骨頸和腰椎BMD及T值減低，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。OSAHS輕中度組和重度組間睪酮、TAOC、ROS、血清鈣、磷水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。OSAHS輕中度組和重度組股骨頸和腰椎BMD及T值比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問(wèn)卷患者組陽(yáng)性率為79%，對(duì)照組為39%。見(jiàn)表2、3。

表2 兩組間骨密度及血液檢測(cè)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of BMD and serum indexes between the two groups

OSAHS患者年齡≤45歲組腰椎BMD和T值、股骨頸BMD和T值，TAOC、ROS、睪酮、血清鈣、磷水平與>45歲組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 OSHAS年齡分組間骨密度及血液檢測(cè)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of bone mineral density and blood test indexes among OSHAS age

患者組睪酮水平與TAOC呈正相關(guān)(r=0.436，P<0.01)，與ROS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.471，P<0.05)，睪酮水平與股骨頸和腰椎BMD呈正相關(guān)(r=0.357、0.396，P<0.01)。

表3 OSAHS患者輕中度組和重度組間骨密度及血液檢測(cè)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of BMD and serum indexes between the mild-moderate OSAHS group and the severe group

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者睪酮水平下降，在睡眠呼吸疾病的初期階段或病情輕時(shí)即可出現(xiàn)，OSAHS會(huì)影響垂體性腺軸，使雄性激素水平下降；同時(shí)，睪酮水平與TAOC有相關(guān)性，表明間歇低氧使氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。研究[11]顯示在缺氧和睪酮水平之間有顯著相關(guān)，Tran等[12]研究指出OSAHS患者睪酮含量明顯低于正常水平，且與AHI和血氧飽和度等之間存在著相關(guān)性，其原因可能與睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的睡眠片斷化、間歇性缺氧直接對(duì)下丘腦產(chǎn)生不同程度的抑制和損傷作用有關(guān)。此外，夜間氧減會(huì)影響睪酮分泌的生理節(jié)奏，有重度氧減的患者清晨睪酮分泌高峰延遲(6時(shí)推遲至10時(shí))，10時(shí)睪酮水平的比率和總氧減時(shí)間明顯相關(guān)。多項(xiàng)研究表明[13-14]，睪酮的降低可以引起骨密度的下降。在本研究中，睪酮水平與腰椎及股骨頸BMD呈正相關(guān)，隨著增齡，男性性激素結(jié)合球蛋白持續(xù)增加，使睪酮的生物利用度下降，而雄激素具有抑制骨吸收、增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性及促進(jìn)骨重建等作用，由此造成體內(nèi)ROS堆積，促使間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨形成減少。綜上所述，氧化應(yīng)激繼發(fā)的性激素水平下降也是患者出現(xiàn)骨量減少的一個(gè)重要因素。

既往研究證實(shí)，吸煙增加骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。Law等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者比較，吸煙者骨折風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而升高(60～80歲分別為17%、41%和80%)，長(zhǎng)期大量吸煙者比不吸煙者更容易繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥，且吸煙累積接觸量，吸煙指數(shù)和骨密度呈反比，而少量吸煙和不吸煙者之間骨密度沒(méi)有顯著性差異。吸煙可以直接使骨生成減少，間接作用包括促進(jìn)氧化應(yīng)激，甲狀旁腺素、1，25二羥基維生素D3分泌不足以及皮質(zhì)醇生成增加引起的腸道和腎臟對(duì)鈣的吸收減少，這些因素共同作用使成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成失衡，影響OPG/RANKL比率，最終發(fā)生骨質(zhì)疏松[16]。同時(shí)，吸煙對(duì)睪酮水平也有影響，Trummer等[17]研究發(fā)現(xiàn)吸煙使男性睪酮水平下降。因此，為了避免吸煙對(duì)研究結(jié)果的影響，本研究對(duì)患者組和對(duì)照組的吸煙人數(shù)比例和吸煙指數(shù)進(jìn)行了匹配。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，OSAHS患者存在骨量減少，同時(shí)氧化抗氧化失衡；而且TAOC、ROS和睪酮水平，以及睪酮與骨密度存在相關(guān)性，提示OSAHS的氧化應(yīng)激和性激素水平降低可能參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展；但確切結(jié)論仍需要在更大樣本的前瞻性干預(yù)研究和動(dòng)物模型研究中予以證實(shí)。

本研究的不足之處在于沒(méi)有進(jìn)行前瞻性研究，觀察OSAHS治療后TAOC、睪酮的變化；另外，研究對(duì)象均為男性，因?yàn)闃颖玖啃?，并不能除外性別的影響，因此將來(lái)需要開(kāi)展較大樣本的研究，包括男性和女性、吸煙和未吸煙的OSAHS患者，以進(jìn)一步明確OSAHS相關(guān)骨代謝異常的發(fā)病機(jī)制。