王建武 辛榮超

陜西省中醫(yī)醫(yī)院骨傷一科，陜西 西安 710000

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)發(fā)病隱匿，青年男性有明顯高發(fā)的特點(diǎn)[1]。AS 最早容易出現(xiàn)晨僵、腰痛等癥狀，患者往往容易忽視。而隨著病程的進(jìn)展，若沒有得到及時(shí)的診治，晚期容易發(fā)展為脊柱關(guān)節(jié)畸形等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者及其家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦[2]。目前，用于治療AS的主要藥物包括非甾體抗炎藥、腫瘤壞死因子抑制劑、緩解病情抗風(fēng)濕藥等。不同藥物治療的靶點(diǎn)和機(jī)理不同，會取得不同的臨床效果[3]。為了進(jìn)一步探究不同藥物治療對強(qiáng)直性脊柱炎患者的作用，本研究納入136例患者，比較不同藥物治療后病情改善和骨密度(bone mineral density，BMD)及椎體骨折的變化情況，為更好地診治強(qiáng)直性脊柱炎提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

根據(jù)序貫設(shè)計(jì)的原理，選擇我院2015年1月至2017年12月收治的強(qiáng)直性脊柱炎患者作為研究對象，強(qiáng)直性脊柱炎的診斷根據(jù)國際通用標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。收集患者的基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等，采用BASDAI對患者活動度進(jìn)行評分，方法如文獻(xiàn)所述[6]。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合強(qiáng)直性脊柱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲；(3)新發(fā)病患者；(4)過去3個(gè)月未使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)、緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有嚴(yán)重的肝、腎、心臟等器官并發(fā)癥或腫瘤等；(2)依從性差，不能配合1年隨訪期的患者；(3)孕婦等特殊人群。

本研究經(jīng)過我院倫理委員會審查批準(zhǔn)后才進(jìn)行實(shí)施，所有納入的患者均知情同意，并提供書面知情同意書。

1.2 分組和治療

根據(jù)患者入院時(shí)的病歷號最后兩位數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分組，共分成3組，NSAIDs組、TNFi組、DMARDs組，每組序貫納入60例患者。NSAIDs組患者采用非甾體抗炎藥進(jìn)行治療，TNFi組患者采用抗腫瘤壞死因子抑制劑進(jìn)行治療，DMARDs組采用緩解病情抗風(fēng)濕藥進(jìn)行治療。治療方案根據(jù)指南要求和患者情況進(jìn)行設(shè)計(jì)，藥物治療時(shí)間共1年。隨訪追蹤患者的情況，隨訪期為1年。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情改善指數(shù)評分(BASDAI評分)：用以評價(jià)AS病情改善狀態(tài)。Bath 強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI評分)：用于評價(jià)AS患者的日常生活能力[6]。(2)炎性指標(biāo)和P物質(zhì)：分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測治療前和治療1年后C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和P物質(zhì)(substance P，SP)。(3)骨密度：采用數(shù)字化雙能X線骨密度儀(France Medilink，型號：OSTEOCORE2)對治療前、治療后1年患者腰椎、髖部的BMD。(4)椎體骨折：治療1年后各組患者椎體骨折數(shù)量，椎體骨折標(biāo)準(zhǔn)定義為椎體高度減少≥20%。基于Genant分?jǐn)?shù)≥2的骨折數(shù)量，可判斷疾病加重[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用R語言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，自身前后比較采用t檢驗(yàn)，3組患者指標(biāo)差異的比較采用單因素方差分析，若存在顯著差異，則采用SNK法進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比[n(%)]，采用行×列表資料的卡方檢驗(yàn)，若不滿足卡方檢驗(yàn)，則采用fisher確切概率法。檢驗(yàn)結(jié)果中出現(xiàn)P<0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基本資料比較

NSAIDs組、TNFi組、DMARDs組完成隨訪的患者分別為43例、46例、47例，最終納入分析(見表1)，各基本信息變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 各組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic data among the patients in each group

2.2 各組患者BASDAI評分、BASFI評分比較

各組患者BASDAI評分、BASFI評分治療前組間進(jìn)行對比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者BASDAI評分、BASFI 評分治療后均較治療前均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療后TNFi組病情改善評分相較于其余2組更低，見圖1。

圖1 各組患者BASDAI評分、BASFI 評分比較Fig.1 Comparison of BASDAI score and BASFI score between patients in each group

2.3 各組患者CRP、ESR、P物質(zhì)比較

各組患者CRP、ESR、P物質(zhì)治療前組間進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者CRP、ESR、P物質(zhì)治療后均較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療后TNFi組CRP、ESR、P物質(zhì)水平相較于其余2組更低，見圖2。

圖2 各組患者CRP、ESR、P物質(zhì)比較Fig.2 Comparison of CRP, ESR, and substance P between between patients in each group

2.4 各組患者腰椎、髖部BMD比較

各組患者腰椎、髖部BMD治療前組間進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者腰椎、髖部BMD治療后均較治療前增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖3。

圖3 各組患者腰椎、髖部BMD比較Fig.3 Comparison of BMD of the lumbar spine and hip between patients in each group

2.5 各組Genant分?jǐn)?shù)≥2的骨折患者數(shù)比較

各組Genant分?jǐn)?shù)≥2的骨折患者數(shù)治療前組間進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組Genant分?jǐn)?shù)≥2的骨折患者數(shù)均較治療前增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且3組相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖4。

圖4 各組Genant分?jǐn)?shù)≥2的骨折患者數(shù)比較Fig.4 Comparison of the number of fracture patients with Genant score≥2 between patients in each group

3 討論

AS是以骶髂關(guān)節(jié)及脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的一種慢性免疫系統(tǒng)疾病?；颊叨喑霈F(xiàn)輕重不一的腰背部疼痛、脊柱活動受限等，隨著病情不斷進(jìn)展，可逐漸累及頸椎、胸椎等，可致使脊柱關(guān)節(jié)骨性強(qiáng)直及畸形改變。

BASDAI 是目前國際上較為公認(rèn)的用于評價(jià)AS病情改善性的量表，其評估AS患者病情改善度方面的有效性及可靠度已得到多個(gè)研究證實(shí)[8]。BASFI與BASDAI結(jié)合應(yīng)用能夠綜合評價(jià)患者病情發(fā)展及機(jī)體功能受影響程度，臨床常用于評價(jià)一種治療方案對患者的病情改善程度。本研究中，NSAIDs、TNFi、DMARDs三者均可有效改善AS患者病情，且TNFi療效優(yōu)于NSAIDs和DMARDs。使用NSAIDs類藥物，8例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為消化系統(tǒng)癥狀。為預(yù)防和治療患者消化系統(tǒng)癥狀，需服用保護(hù)胃黏膜、抑制胃酸分泌藥物，從而保證患者的臨床依從性。

強(qiáng)直性脊柱炎的病因涉及許多方面，目前尚缺乏統(tǒng)一的定論[9]?，F(xiàn)有的研究熱點(diǎn)主要關(guān)注控制機(jī)體炎癥和調(diào)節(jié)免疫功能來延緩強(qiáng)直性脊柱炎的進(jìn)展[3]。 血清中 C-反應(yīng)蛋白和血沉是反映機(jī)體炎性狀態(tài)非常重要的炎性指標(biāo)，常用于評估AS 的炎癥狀況和病情的嚴(yán)重程度。機(jī)體出現(xiàn)炎癥時(shí)，血液中的抗炎反應(yīng)物質(zhì)如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原等在短時(shí)間內(nèi)增加，從而血沉的上升加快[10]。而C-反應(yīng)蛋白由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生成和激活后，參與補(bǔ)體激活途徑，發(fā)揮清除免疫復(fù)合物的效應(yīng)，P 物質(zhì)作為一種免疫調(diào)節(jié)因子，神經(jīng)肽類物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)最早的一種多肽，廣泛存在于外周神經(jīng)節(jié)，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)而釋放多種細(xì)胞因子、參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)還通過調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞活性而間接影響多種細(xì)胞因子的合成，可直接和間接刺激肥大胞脫顆粒而引起血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。因此，本研究納入的患者中，治療前CRP、ESR和P物質(zhì)的水平均較高，使用NSAIDs、TNFi、DMARDs治療AS患者后均能顯著降低CRP、ESR和P物質(zhì)的水平，說明這3類藥物均能控制AS患者體內(nèi)的炎癥情況。而TNFi控制炎癥的效果要優(yōu)于NSAIDs、DMARDs。

有研究指出，部分AS患者早期開始就有骨密度下降的跡象[11-12]，而早中期骨量下降嚴(yán)重的患者有可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。另外有研究對AS患者進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪，結(jié)果提示，AS患者的腰椎骨密度持續(xù)流失[13]。AS患者骨量的下降可能與營養(yǎng)攝入不足、機(jī)體運(yùn)動量下降、骨代謝異常等相關(guān)。本研究中，3組患者經(jīng)過治療后，TNFi組患者腰椎及髖部骨量明顯增加，這提示NSAIDs、TNFi、DMARDs 3類藥物的應(yīng)用可減少腰椎及髖部骨量的流失，以及增加患者骨密度。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ESR大于20 mm/h的AS患者有較高的尿Pyd和Dpyd，其反映破骨細(xì)胞的活躍程度，這提示炎癥程度重的AS患者骨丟失更快[14]。有研究指出AS患者骨量的流失與TNF-a、IL-1、IL-6、IL-17 A等促炎性細(xì)胞因子存在負(fù)相關(guān)，這些炎癥因子的增加會促進(jìn)患者骨密度的下降[15]。TNFi能靶向性抑制TNF-a的產(chǎn)生和活化，此外，還能降低骨吸收標(biāo)志物等，防止骨丟失[16]。AS早期主要累及骶髂關(guān)節(jié)、腰椎等，這些部位由于炎癥等病理現(xiàn)象的存在，往往最先出骨量下降[17]。TanChing-Yuan等[18]研究發(fā)現(xiàn)高疾病活動度、炎癥指標(biāo)ESR及CRP水平升高是AS合并髖關(guān)節(jié)受累患者骨丟失的危險(xiǎn)因素。而改善病患部位的病理狀況，能夠促進(jìn)骨量流失逆轉(zhuǎn)。此外，本研究還分析比較了3組患者椎體骨折的發(fā)生情況，3組相比較骨折患者數(shù)均較治療前增加，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雖然3類藥物可改善椎體骨量，但是仍不能改善椎體骨折進(jìn)展。

本研究比較非甾體抗炎藥、抗腫瘤壞死因子抑制劑、緩解病情抗風(fēng)濕藥對強(qiáng)直性脊柱炎患者治療中，均能顯著降低患者體內(nèi)CRP、ESR和P物質(zhì)水平，增加腰椎及髖部骨密度，但不能改善椎體骨折進(jìn)展。